166844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H-tetrazol-ecetsav-származékok és észtereik előállítására

5 Például ha nátrium-azidot terc-butil-halogén-acetáttal reagáltatunk aceton/víz elegyben, terc-butil-azido-acetát keletkezik. (A. T„ Moore és H. N. Rydon, Organic Syntheses, 45, 47, 1965). A fenti reagensekkel vizes etanolos közegben is előállíthatók (M. O. Forster és H. E. Fierz, J. Chem. Soc, 93, 669, 1908). Azido-ecetsav, ennek etilésztere és hidrokloridja ismert vegyületek, megtalálhatók a fentebb idézett Dictionary of Organic Compounds-ban (1. kötet, 307. oldal). Az ilyen kiindulási anyagok további példája az azido-ecetsav és ennek 1—4 szénatomszámú észterei, mint a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- vagy izobutilészter. Nyilvánvalóan acil-cianidok és azido-ecetsav vagy -észterek kereskedelmi keverékei is használhatók, ha észter-leválasztó, dekarboxilező és tisztító lépéseket hajtunk végre. Az acil-cianidból és azido-ecetsavból álló reakcióelegy tisztán (egyéb hígítószer nélkül) melegíthető, vagy pedig alkalmas hígító- vagy oldószerben feloldva vagy szuszpendálva, például közömbös oldószerben, mely 80—135 °C között forr, így dioxánban, szénhidrogénekben, mint toluol, xilol és egyéb oldószerekben, mint dimetil-szulfoxid, jégecet, piridin vagy ecetsavanhidrid. Egyes reagenspároknál 80 °C-nál alacsonyabb hőmérsékletet is alkalmazhatunk, de ilyenkor hosszabb reakcióidő szükséges. 135 °C-nál magasabb hőmérséklet nem előnyös, egyes egyszerűbb azidreagensek spontán végbemenő termikus reakciójának fokozott veszélye miatt. Az előnyben részesített hőmérsékleti tartomány 90—125 °C a legtöbb reagenspárral végrehajtott, megfelelő időtartamú reakció számára, bár valamivel alacsonyabb vagy magasabb hőmérséklet is alkalmazható egyes reagenspároknál, ha az időnek nincs jelentős szerepe. A két vagy több reagens elegyét addig melegítjük, amíg a kívánt mennyiségű tetrazol-acetát-észtert vagy -savat megkapjuk. Az eljárás eredményes végrehajtásához a reakcióidő 1—100 óra között változhat, a választott reagensektől, reakcióidőtől, oldószer jelen- vagy távollététől és hasonló tényezőktől függően. A tetrazolgyűrű-képzési reakció hatásos megvalósítása az 1--tetrazol-ecetsav teljes folyamata szempontjából előnyösen megválasztott reagensekkel általában 2—40 órát vesz igénybe. Ha a reakció befejeződött, a tetrazol-acetát-észtert vagy -savat a reakcióelegyből szokásos eszközökkel nyerjük ki, beleértve a fölös reagensek vákuum alatti lepárlását, a maradék szerves oldószeres mosását és a termék kikristályosítását. A találmány szerinti eljárással kapott termékek, beleértve az új vegyületeket, sokféleképpen hasznosíthatók. Azok a termékek, melyeknél a tetrazolgyűrű-rész 5-acil szubsztituense savas vagy lúgos hidrolízissel könnyen eltávolítható, köztitermékként használhatók lH-tetrazol-1--ecetsav előállításához, mely utóbbi fontos vegyület penicillin és cefalosporin antibiotikumok gyártásánál. A találmány szerinti olyan vegyüle-6 tek, melyek 5-karboxisócsoportot tartalmaznak, tanulmányozás tárgyát képezik gyulladásgátló hatás szempontjából. Például az 5-etoxi-karbonil-lH-tetrazol-1-ecetsav gyulladáscsökkentő ha-5 tást mutat és ED50

értéke 46 mg per testsúly kg standard, ultraibolya-sugárzással előidézett erythema (gyulladásos bőrpír) gyulladásgátlási próbájában. Jelenleg kiértékelés alatt álló, gyulladáscsökkentő hatást mutató más vegyületek kö-10 zé tartozik az 5-karboxi-lH-tetrazol-l-ecetsav dikáliumsója, etil-5-etoxi-karbonil-lH-tetrazol-l-acetát, etil-5-benzoil-lH-tetrazol-acetát és 5--benzoil-lH-tetrazol-1-ecetsav. Némely 1-tetrazol-acetát-észterről vizes sav 15 vagy lúg hatására az észtercsoport lehasítható és belőlük közvetlenül 1-tetrazol-ecetsav képződik, amely a fentiekben leírtak szerint felhasználható. Ezen savak alkálifémsói, például nátrium-, kálium-, lítiumsói is előállíthatók, ha az 20 észtereket metanolos vagy etanolos alkálifémhidroxiddal kezeljük. Azoknál a termékeknél, melyeknél az 5-acil szubsztituens nem távolítható el savas hidrolízissel, az említett szubsztituens eltávolítása cél-25 jából az 5-acil-l-tetrazol-acetát-észtert vagy -savat bázis jelenlétében visszafolyatás közben forraljuk, majd megsavanyítás után az 1-tetrazol-ecetsavat szerves oldószerrel extraháljuk és a kivonatból bepárlás útján kinyerjük. 30 A fenti általános képletű új vegyületek például a következők: Etil-5-acetil-lH-tetrazol-l-acetát, etil-5-izopropil-lH-tetrazol-acetát, etil-5-benzoil-lH-tetrazol-l-acetát, ^° etil-5-etoxi-karbonil-lH-tetrazol-l-acetát, metil-5-butoxi-karbonil-lH-tetrazol-acetát, és savak, és ezen észterekből származó savak alkálifémsói. 40 A találmányt tovább ismertetik a következő részletes példák, bemutatva az acil-cianid és az azido-ecetsav vagy -észter reakcióját oldószer jelenlétében és anélkül, a hidrolízist, sóképzést és dezacilezési reakciót, valamint a példázott új 45 vegyületek előállítását. 1. példa 50 IH-Tetrazol-l-ecetsav Etil-azido-acetát (13,1 g, 98,5% tisztaságú, 0,1 mól) és propionilcianid (20,0 g, desztillált, 0,2 mól) elegyét olajfürdőn 110—111 °C-on 24 óráig melegítjük. A feles cianidot vákuumban eltávo-55 lítva 22,25 g (az elméleti kitermelés 98%-a) etil-5-(etoxi-karbonil)-lH-tetrazol-l-acetátot kapunk, amely a mágneses magrezonancia színkép alapján 91% tisztaságú. Ehhez a reakcióelegyhez 40 ml 1 n sósavat 60 adunk és a keveréket 22 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldatot lehűtjük. A képződött csapadékot leszűrve 8,4 g hidratált lH-tetrazol-1-ecetsavat kapunk, ezenfelül további hűtéskor egy másodszori termékkiválást 65 is kapunk (2,6 g). Mindkét csapadékot feloldjuk 3