166834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenoxialkil kvaterner ammóniumvegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
166834 5 6 be vezetni. Ismert módszert alkalmazva, a vegyületet intravénás injekcióban, az arritmiás dózisnál kisebb, kezdeti dózisban adjuk, az állat szívverését a beadott mennyiség növekedésével párhuzamosan néhány percig ellenőrizzük, amíg az arritmia teljes mértékben ritmikus szívtevékenységgé módosul. Ezt követően a vegyületet időnként anti-arritmiás dózisban adjuk, vagy az előbbihez hasonlóan, parenterális úton, vagy nagyobb mennyiségben orális úton. Az anti-arritmiát fenntartó dózis a kvaterner ammóniumsóvegyület többé-kevésbé állandó anti-arritmiás koncentrációját jelenti a kardiovaszkuláris rendszerben, amely koncentráció alkalmas arra, hogy további arritmia fellépését kiküszöbölje. A kvaterner-ammónium-vegyületet intravénásán általában 0,1—15 mg(kg)testsúly kezdeti dózisban alkalmazzuk a kezdeti anti-arritmiás koncentráció biztosítására. A hatás fenntartására alkalmazott dózis számos faktortól függ, így a beadás idejétől, gyakoriságától, az adott vegyülettől, az állat állapotától, méretétől, korától, fajtájától, az adagolás módjától, az arritmia-féleségétől, valamint az anti-arritmia biztosításának kívánt idejétől. Azokban az esetekben, amikor kicsiny vagy semmi annak a valószínűsége, hogy az arritmia ismétlődik, az arritmia megszüntetése után, elegendő a kezdeti koncentráció értékét egy viszonylag rövid időn keresztül fenntartani. Abban az esetben, ha az arritmia ismétlődésének valószínűsége fennáll, az anti-arritmiás hatás fenntartására szánt dózist ismételt orális adagolással, hosszabb időszakon keresztül biztosítjuk. Az anti-arritmiás állapotot fenntartó dózist egy vagy több dózisban adhatjuk, azzal a feltétellel, hogy az alkalmazott vegyület mennyisége elegendő a kardiális arritmia megszüntetésére. A kvaterner ammóniumsó-vegyületek közül célszerűen azokat az I általános képletű vegyületeket alkalmazzuk, amelyekben R1 és R 2 jelentése egyaránt metil- vagy etil-csoport — ahol Y jelentése amino-csoport, ahol X 1 és X3 jelentése bróm- vagy klóratom. Célszerűen alkalmazhatjuk azokat a vegyületeket, ahol R1 és R 2 szubsztituens jelentése 2—6 szénatomos csoport, ahol az R3 jelentése 3—7 szénatomos csoport, ahol R1 , R 2 és R 3 jelentése 5—9 szénatomos csoport. Hatásosak továbbá azok a vegyületek, ahol Y jelentése amino-csoport, R3 jelentése 3—4 szénatomos alkenil- vagy alkinil-csoport, vagy ahol R3 jelentése szubsztituált 2—4 szénatomos alkil-, rövidszénláncú-alkenil-, rövidszénláncú-alkinilcsoport, amelyek bróm- vagy klóratommal, oxovagy nitril-csoporttal szubsztituáltak, továbbá azok a vegyületek, ahol R3 jelentése benzil-csoport, mono-halogén-benzil-csoport, vagy dihalogén-benzil-csoport. Jó eredménnyel alkalmazhatjuk azokat a vegyületeket, ahol n jelentése 2, Y jelentése aminocsoport, X 1 és X2 jelentése brómatom, R 1 és R 2 jelentése. metil-csoport, R3 jelentése 3—4 szénatomos alkenil-, vagy rövidszénláncú-alkinil-csoport és A~ jelentése klór- vagy brómatom. Ez utóbbi vegyületek az la általános képletű ammóniumsó-vegyületekhez tartoznak, ahol m HX és A- jelentése az I általános képletnél megadottal azonos, az R3 jelentése 3—4 szénatomos alkenilvagy alkinil-csoport, célszerűen 2-propinil-, allilvagy 2-metilallil-csoport. Az la általános képletű vegyületek kiváló, tartós hatású anti-arritmiás vegyületek, viszonylag alacsony dózisban orális vagy parenterálisan adva, a kardiális-arritmiát megszüntetik. A találmány szerinti kvaterner-ammóniumsóvegyületeket a II általános képletű tercier-aminvegyületekből kiindulva állíthatjuk elő. Valamely II általános képletű vegyületet egy III általános képletű szubsztituált szerves alkilezőszerrel reagáltatunk. A II és III általános képletű vegyületben az R', R", R" ' és R" " szubsztituensek egyikének jelentése egy IV általános képletű feniloxi-alkil-csoport — ahol X X1, X 2 , Y és n jelentése az I általános képletnél megadott — az R', R", R" ' és R" " szubsztituens többi tagjának jelentése egymástól eltérő, és R1, R 2 és R 3 egyikével azonos, R1 , R 2 és R 3 jelentése pedig az I általános képletnél megadott; B jelentése gyógyászatilag elfogadható anion, így halogénion, alkil- vagy arril-szulfonát-, szulfát, vagy foszfát-ion. Ily módon a IV általános képletű szubsztituált fenoxi-alkil-csoport jelentése lehet szubsztituált fenoxialkilamin vagy szubsztituált fenoxialkilhalogén és R1, R 2 és 3 csoportok jelenthetnek egy II általános képletű tercieramint, vagy egy szubsztituált IV általános képletű csoportot. A kiinduláshoz tercier-amin vegyületként alkalmazhatjuk az alábbi vegyületeket: N-metil-N-etil-(2-propinil)-amin, dimetil-fenetilamin, N,N-dietil-N-4-klórbutilamin, N-2-butenil-dimetilamin, N-allil-pirrolidin, pikolin, lutidin-, kinuklidin, 3,5-dibróm-/?-dimetilamino-p-fenetidiii, 3,5-dijód-/?-(N-3-nitrilopropil-N-etil)-aminop-fenetidin, 3-klór-5-bróm-4-[2-(N-2, 4, 5-tri-klórbenzil-N-metilamino) -pr opoxi] -N-butil-analin, N,N-dietil-N-(2-metilallil)-amin, N-butil-N[3-(2,5-dijódfenil)-propil]-N-[3-(2,6-diklór-4-aminofenexi)-propil]-amin, 3,5-diklór-4-[3-(N-3-cianopropil-N-metilamino)-propoxi]-N,N-dimetilanilin, 3,5-dibróm-4-[^-N-(3-butinil)-N-metilamino-etoxi]-N-etilanilin, N-[/3-(2-bróm-4-amino-6-jódfenoxi)-etil]-N-(2-metilallil)-N-etilamin, N-allilpiperidin, 3,5-diklor-ß-(N-izopropil-N-metil)amino-p-fenetidin és 3,5-dibróm-/3-(N-3-oxobutil-N-metil)-amino-p-fenetidin. A szubsztituált szerves vegyületek között említjük meg a propargil-bromidot, propargil-kloridot, 3,5-dibróm-4-(2-brómetoxi)-anilint, 3,5-diklór-4-(3-brómpropoxi)-N,N-dimetil)-anilint, /?-cianoetil-tozilátot, l-(2-bróm-6-klórfenoxi)-2-brómetánt, propenilkloridot, klórhexánt, metilbromidot, etiléndibromidot, benzilbromidot, 3, 4, 5-triklór-fenetil-bromidot, klóracetont, l,4-diklór-2-butént, butilbromidot, l-klór-2-metil-propánt, l-klór-3-ciánopropánt, 1, 1,3-triklórpropánt, l-bróm-4-fenilbutánt, 3, 4, 5-triklór-fenacil-bromidot. A reakciót célszerűen közömbös szerves oldószerben, mint acetonitrilben vagy dimetilformamidban végezzük. A találmány szerinti kvaterner ammónium-vegyület előállításához szubszti-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
