166834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenoxialkil kvaterner ammóniumvegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 tuált halogén-fenoxialkil-aminból és a III általános képletű szerves vegyületből indulunk ki; az R', R", R" ' és R" " szubsztituenseket oly módon választjuk meg, hogy biztosítsuk a kvaterner termékben a kívánt R1, R 2 és R 3 jelentését. A reakciót 10 és 100 °C, célszerűen 25 és 70 °C hőmérséklet között könnyen végbemegy. Az alkalmazott reagens-aránynak nincs jelentősége, minthogy azonban egy mól kvaterner ammóniumsó előállításához egy mól terc-amin-vegyületet és egy mól szubsztituált szerves reagenst kell reagáltatni, célszerű a reakció-komponenseket ilyen arányban alkalmazni. A terc-amin és a szerves vegyület reakciója hőképződés közben megy végbe. Azokban az esetekben, ahol a képződött termék csapadékként válik ki az elegyből, a terméket szűréssel, dekantálással vagy centrifugálással különíthetjük el. Abban az esetben, ha a termék nem válik ki csapadék formájában a reakcióelegyből, a kvaterner-ammóniumsót egyéb ismert eljárással, mint csökkentett nyomás alatt való bepárlással, hűtéssel, a reakcióelegy beoltásával, indíthatjuk meg a kristályosodást; vagy szerves oldószerrel, mint etilacetáttal, benzollal vagy butilacetáttal hígítva az oldatot, nyerjük ki a terméket. A terméket ismert módszerekkel, mint átkristályosodás és mosás, tisztíthatjuk meg. Az I általános képletnek megfelelő kvaterner ammónium vegyület A— anionnal képzett sóját ismert eljárással állítjuk elő. Az eljáráshoz alkalmazhatunk anioncserét, amit a kvaterner ammóniumsó metaletikus reakciójával hajtunk végre. A kvaterner ammónium halogén-vegyület előállítására a III általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol B jelentése halogénatom, mint klór- vagy brómatom. A kvaterner ammónium halogén-vegyületet szobahőmérsékleten, vizes etanolban oldjuk és az oldatot a kívánt aniont biztosító savas oldattal, így például kénsav-oldattal elegyítjük. A halogénatomot hidrogénhalogén formájában frakciónált desztillálással távolíthatjuk el és a keletkező kvaterner-ammóniumsót ismert módszerrel különítjük el. Az I általános képletű kvaterner-ammóniumsó-vegyületbe különböző anionok vihetők be, ha az I általános képletű vegyület vizes oldatát egy anioncserélő gyantán bocsátjuk át. A találmány szerinti oly kvaterner-ammóniumsó előállítására ahol R1 , R 2 és R 3 jelentése a közbezárt nitrogénnel együtt kinuklidia csoport — úgy járunk el, hogy a szubsztituált fenoxialkil-csoportot szubsztituált fenoxialkil-halogénből állítjuk elő. Tercier amin reagensként szubsztituált nitrogént tartalmazó heterociklusos amint, mint kinuklidint alkalmazunk., A kvaternersó előállítását ezesetben a fentiekben leírt módon végezzük el. A kvaterner-ammónium-vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját, vagyis ahol az I általános képletű kvaterner-ammóniumsóban m jelentése 1, ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Valamely I általános képletű kvaterner-ammóniumsó-vegyületet, ahol m je-8 lentése 0, kismennyiségű rövidszénláncú-alkanolban felvesszük, majd a keletkezett reakcióelegyet éterben vagy dioxánban a kívánt gyógyászatilag alkalmas sav feleslegével kezeljük. 5 A sót ismert módon különítjük el és tisztítjuk. A kvaterner-ammóniumsó előállítását — ahol R1 és R 2 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport — a terc-amin-vegyület valamely II általános képletű szubsztituált 3,5-dihalogénfenoxi-alkilamin 10 vegyület, ahol R' és R" jelentése R1 és R 2 rövidszénláncú alkilcsoport, az I általános képletű vegyületnél leírtak szerint, R" ' jelentése szubsztituált fenoxialkil-csoport, a IV általános képletű vegyületnél leírtak szerint. A kiindulási anyag-15 ként felhasznált terc-amin vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy szubsztituált fenoxialkilhalogént dialkilaminnal ismert módon reagáltatunk. A szubsztituált szerves vegyület, ahol R" " jelentése R3 az I általános képletű vegyületnél le-20 írtak szerint, B jelentése halogénatom, alkilszulfonil vagy arilszulfonil-csoport. Ebben az eljárásban a szubsztituált halogénfenoxi-alkilamint valamely közömbös szerves folyadékban, mint dimentilformamid vagy ace-25 tonitril, diszpergálunk, majd a III általános képletű szerves vegyület ekvimoláris mennyiségét fokozatosan hozzáadjuk és elkeverjük. A reakciókeveréket 1—36 óráig a reakció hőmérsékletén tartjuk. Abban az esetben, ha a termék nem 30 különül el a reakcióelegyből, a terméket ismert módon elkülöníthetjük többszörös térfogatú etilacetáttal hígítva a reakcióelegyet. Azokban az esetekben, amikor nem kapunk kristályos terméket az etilacetátos hígítás nyomán, a terméket 35 a gyógyászatilag elfogadható sav feleslegével kezelve kristályosítjuk át, vagy más szerves oldószerrel, így metanollal, etanollal vagy izopropanollal végezzük az átkristályosítást. A terméket ismert módszerekkel, mint átkristályosítás és 40 mosás, tisztíthatjuk. Az eljárást az alábbi példák illusztrálják. 1. példa. 45 25,4 g (0,075 mól) 3,5-dibrom-ß-dimetilaminop-fenetidint szobahőmérsékleten 200 ml acetonitrilben oldunk. 6,9 g (0,075 mól) 2-metallil-kloridot csepegtetünk keverés közben gyorsan az oldathoz, amikoris 3—4 °C-os hőmérsékletemelke-50 dés figyelhető meg. A reakcióelegyet állandó keverés közben 4 óra hosszat 55—65 °C-on tartjuk. Az elegyben csapadék képződése figyelhető meg, amely a melegítési szakasz alatt 10 perccel a 2-metallil-klorid hozzáadása után lép fel. A re-55 akcióelegyet jégfürdővel lehűtjük és szűrjük. A keletkezett [2-(4-amino-2,6-dibrómfenoxi)-etil] -dimetil-(2-metallil)-ammóniumkloridot szűréssel összegyűjtjük, levegőn szárítjuk; op.: 185—196 °C. A terméket forró izopropanolban 60 oldjuk, és az oldatot aktivált szénnel kezeljük és szűrjük. Az oldatot lehűtjük, amikor tiszta [2-(4-amino-2,6-dibrómfenoxi)-etil]-dimetil-(2-metallil)-ammóniumklorid válik ki; op.: 181— 182 °C. A vegyület szén-, nitrogén- és hidrogén-65 tartalma: 39,35, 4,98 és 6,64%; az elméleti szén-, 4
