166834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenoxialkil kvaterner ammóniumvegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

166834 tekintjük a nem-toxikus szervetlen anionokat, mint a klorid-, bromid-, jodid-, szulfát-, nitrát-, biszulfát-, foszfát-, anionokat, vagy szerves anionokat, mint az acetát-, propionát-, szukcinát-, maleát-, fumarát-, glukamát-, szalicilát-, 5 maleát-, tartarát- vagy citrát-anionok, szerves szulfátanionok, mint kámforszulfonát-, metánszulfonát-, benzolszulfonát- vagy toluolszulfonát-amionokat. A metánszulfonát-, benzolszulfonát-, klorid- és bromid-anionokat különösen cél- 10 szerűen alkalmazhatjuk a találmány szerinti kvaterner ammóniumsók előállításához, tisztításához. A találmány szerinti vegyületeket a gyógyszerhatás vizsgálatánál alkalmazhatjuk az álla- 15 tok szívműködésének ellenőrzésére, továbbá a vegyületek hasznos anti-arritmiás szerek. A kardiális arritmiák kezelésében egy vagy több kvaterner ammóniumsót anti-arritmiás mennyiségben alkalmazunk. Ilyen célra a vegyületeket az 20 állatoknak belsődlegesen adjuk, a vegyületeket a kardio-vaszkuláris rendszerbe visszük be. A vegyületeket parenterálisan is alkalmazhatjuk intraperitóniális, szubkután vagy intravénás injekciók formájában. Számos ismert kvaterner 25 ammónium-vegyülettel szemben a találmány szerinti kvaterner ammóniumsók a gasztro-intesztinális rendszerbe orális adagolással is bevihetők. A vegyületeknek kiváló anti-arritmiás hatásuk van, így gyógyászatilag alkalmazhatók 30 kardiális-arritmiában szenvedő állatoknál, továbbá az arritmias zavarok fellépésének megelőzésében. Az arritmias, kardiás-arritmia és arritmia kifejezések szabálytalan szívműködésre vonatkoz- 35 nak, amelyre a szabálytalan szívverés jellemző. Ezek az arritmiák a szabályos lényegében szinuszos, normál szívveréstől eltérő szívverésre vonatkoznak. Arritmián általában a normális fizikai tevékenység következtében megnövekedett 40 tevékenységen túlmenő szívtevékenységet értjük. Ezt a kifejezést alkalmazzuk a szívkamra fibrilláció, szívkamra tachikardia, pitvar, izgalom, pitvar fibrilláció vagy az idő előtti szívkamra összehúzódások esetében. Az arritmias 45 esetek fiziológiás vagy patológiás körülmények következményei lehetnek. Arritmia előidézhető fizikai behatással, így elektromos stimulátorral vagy fizikai sérüléssel, de felléphet farmakológiai behatás következtében, így digitálisz vagy 50 hasonló hatású vegyületek, mint ouabain, acetilstrofantidin, deslanozid C, digitoxin, továbbá epinefrin, ergot, kloroform, ciklopropán hatására is. A kvaterner ammóniumsót általában a gyó- 55 gyászati vivőanyaggal, adjuk be az állatoknak. Gyógyászati vivőanyagon értjük a lényegében nem-toxikus, nem-szenzibilizáló komponenseket. Az aktív komponenseket célszerűen parenterálisan injekciós oldat és szuszpenzió formájában, 60 vagy orálisan tabletta és kapszula formájában adjuk. Gyógyászati vivőanyagként alkalmazhatunk keményítőt, laktózt, glükózt, szacharózt, zselatint, porformájú édesgyökeret, malátát, rizst, lisztet, krétát, szilikagélt, hidroxietilcellu- 65 lózt, hidroxipropil-cellulózt, magnéziumkarbonátot, magnéziumsztearátot, karboximetil-cellulózt, és ezek kompatibilis keverékét. A kvaterner ammónium vegyületeket orális felhasználásra folyékony készítmények, így szirupok, elixirek, szuszpenziók, emulziók formájában is elkészíthetjük. Az orális célokra készített gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak etanolt, vizet, sóoldatot, glükóz-szirupot, tragakant-mucilágot, propilénglikolt, polietilénglikolt, földimogyoróolajat, búzacsira-olajat, napraforgó-olajat, ezek kompatibilis keverékét. Az orális készítmények tartalmazhatnak emulgeáló szereket, mint lecitint, szorbitán-trioleátot, polioxietilén-szorbitánmonooleátot vagy természetes gumikat, mint akácia-gumit, tragakantot, továbbá tartalmazhatnak szuszpendáló szereket, mint az alkilfenolok polietilénoxiddal képzett kondenzációs termékeit, vagy cellulóz-származékokat, mint karboximetil-cellulózt vagy hidroxi-propilmetil-cellulózt. A készítmények tartalmazhatnak édesítő szereket is, mint sacharózt vagy sacharint, ízanyagot, mint karamellt, színezéket, továbbá konzerváló szereket. Parenterális célra injekciós készítményeket készíthetünk, így intramuszuláris vagy szubkután injekciókat, ezekhez gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot alkalmazhatunk, amelyek az anti-arritmiás hatás kiváltására alkalmas dózisban; parenteriálisan nem toxikusak és nem fejtenek ki irritáló hatást. A parenterális célra alkalmazható oldószerek és oldatok között meg kell említeni a priogénmentes vizet, só-oldatot, Ringer-oldatot, a laktát-tartalmú Ringer-oldatot, dextróz-oldatot, etanolt, propilénglikolt, folyékony polietilénglikolt, növényi olajakat, mint kukorica-olajat, földimogyoró-olajat, gyapotmagolajat, etil-oleátot vagy izopropil-mirisztátot. Az injekciós célra alkalmas összetételek tartalmazhatnak konzerváló anyagokat vagy puffereket. A kvaterner-ammóniumsó-vegyületet a parenterálisan alkalmas vivőanyaggal célszerűen steril oldat formájában készítjük el. A készítményeket ismert eljárással állíthatjuk elő [Remington's Pharmaceutical Sciences, 13. kiadás, 36. fejezet, Mack Publ. Co., Easton, Pa. (1965)]. A legcélszerűbb gyógyászati vivőanyag kiválasztását ismert rutin módszerekkel végezhetjük el, ennek során megállapítjuk a kívánt tulajdonságokkal rendelkező fizikai formát, alkalmazási módot, és tárolási stabilitást. A kvaterner ammóniumsó-vegyület arritmias mennyisége attól függ, hogy az adagolás időpontjában az állat szenved-e arritmiában, továbbá függ a fennálló arritmia mértékétől, az adagolás gyakoriságától és módjától, a kívánt anti-arritmiás hatás mértékétől, az adott esetben alkalmazott kvaterner ammóniumsó-vegyület féleségétől, az állat fajtájától, méretétől, súlyától, korától, fizikai állapotától. Általában arritmias tünetekkel rendelkező állatoknál célszerű olyan mennyiséget alkalmazni, amely az arritmiát normális szinuszos szívtevékenységgé módosítja. Ilyen esetben a hatóanyagot célszerű közvetlenül az állat kardiovaszkuláris rendszeré-2