166818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-acetoximetil-7-(5-(izobutoxikarbonil-amino)-5- karboxi-valerilamido) cef-3-ém-4-karbonsav-bisz-diciklohexil-aminsó előállítására

SZABADALMI 166818 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS áÉI A bejelentés napja: 1973. VIII. 24. (BI—477) Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 l||f A bejelentés elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok 1972. VIII. 25. (283 887 sz.) ORSZÁGOS A közzététel napja: 1975. I. 28. TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1976. VII. 31. Feltaláló: J. Brooks Thomas vegyész, Manlius, N. Y. Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Bristol Myers Company, New York, N. Y. Amerikai Egyesült Államok Eljárás 3-acetoximetil-7-[5-(izobutoxikarbonií-amino)-5-karboxivalerilamido]-cef-3-em-4-karbonsav-bisz-diciklohexilaminsó előállítására A találmány tárgya eljárás a II képletű 3-acetoximetil-7-[5-(izobutoxikarbonil-amino)-5-karboxivalerilamidol-cef-3-em-4-karbonsav-bisz-diciklohexilaminsó előállítására. E vegyület igen hatékonyan alkalmazható a 3-acetoximetil-7-amino-cef-3- 5 em-4-karbonsav (a továbbiakban 7-ACA) fermentációs úton nyert 3-acetoximetil-7-(5-amino-5-karboxi-valerilamido)-cef-3-em-4-karbonsavból (a továbbiakban cefalosporin C) történő előállítása során. 10 A 3,573,296 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás áttekintést ad ebben a tárgykörben és tökéletesített módszert ír le 7-ACA előállítására, amely vegyület sok félszintetikus cefalosporin „magját" alkotja. Az eljárásban a cefalo- 15 sporin C-t közvetlenül a fermentleben klórhangyasav-izobutil-észterrel reagáltatják I általános képletű vegyület előállítása céljából. A fenti (lásd az 1. példát) vegyületet tartalmazó fermentlé pH-ját 2-re állítják be (úgyhogy az említett I általános képlet- 20 ben M hidrogénatomot jelent) és a vegyületet metilizobutil-keton segítségével kivonják. A metil-izobutil-ketonos fázist ezután erősen bázikus nátrium-2-etil-hexanoáttal kezelik az I általános képletű vegyület (melyben M nátriumatom) szilárd nátrium- 25 sójának kicsapása céljából. Itt ismertetik a találmány szerinti III képletű kiindulási anyagot is. A fenti eljárásban kapott szilárd anyag tisztasági foka azonban 50%-nál kisebb. Az egyensúlyi elegy 30 különböző acilezett aminosavakból stb. áll, így igen nehéz a rendkívül szennyezett anyagot simán és hatékony módon 7-ACA-vá alakítani. A találmány szerinti eljárásban ezt a problémát az I általános képletű vegyület bisz-diciklohexilamin sójának előállításával oldottuk meg. A találmány szerinti eljárással a II képletű vegyületet magas kitermeléssel állítjuk elő úgy, hogy diciklohexilamint a III képletű vegyület tömény oldatával elegyítjük, vízzel nem elegyedő oldószerben, az elegyhez vizet adunk, majd a kristályos terméket kinyerjük. Előnyösen legalább 2 mól diciklohexilamint használunk a III képletű vegyület 1 móljához. Az előnyben részesített oldószer metilizobutil-keton. A kristályos termék könnyen kinyerhető, például szűréssel. A III képletű vegyület koncentrációját rendesen egy ismert töménységű tiszta mintával szemben határozzuk meg és hatóanyag mcg/ml formájában fejezzük ki. A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak, oltalmi körének korlátozása nélkül. 1. példa 200 ml vizet és 20 ml diciklohexilamint (szabad bázis) adunk 11,361 («g/ml III képletű vegyületet tartalmazó 1000 ml metil-izobutil-ketonhoz. Az elegyet szobahőmérsékleten körülbelül 2 óráig keverjük. A kapott csapadék igen tiszta II képletű ter-166818