166816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-3-nitro- kumarin-származékok előállítására
3 6-etil-7-metil-4-hidroxi-3-nitro-kumarin, 7-metoxi-4-hidroxi-3-nitro-kumarin, 7 -etoxi-4-hidroxi-3 -nitr o-kumarin, 7-n-propoxi-4-hidroxi-3-nitro-kumarin, 6-metil-7-metoxi-4-hidroxi-3-nitro-kumarin, 6-etil-7-metoxi-4-hidroxi-3-nitro-kumarin, 6-n-propil-7-metoxi-4-hidroxi-3-nitro-kumarin, 6-metil-7-etoxi-4-hidroxi-3-nitro-kumarin, 6-etil-7-etoxi-4-hidroxi-3-nitro-kumarin, 6-n-propil-7-etoxi-4-hidroxi-3-nitro-kumarin, 6-metil-7-n-propoxi-4-hidroxi-3-nitro-kumarin, 6-etil-7-n-propoxi-4-hidroxi-3-nitro-kumarin, és 6-n-propil-7-n-propoxi-4-hidroxi-3-rdtro-kumarin. Az (I) általános képletű vegyületeket és azok gyógyaszatilag alkalmazható sóit a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol R1 és R 11 jelentése a fenti —• nitrálunk, és kívánt esetben a kapott terméket sóvá alakítjuk. A (II) általános képletű vegyületek nitrálásához például a következő reagenseket, illetve reagenselegyeket alkalmazhatjuk: (i) tömény salétromsavból arzénpentoxiddal fejlesztett nitrózus gázok, (ii) ecetsav és tömény salétromsav elegye, (iii) füstölgő salétromsav és kloroform elegye, (iv) tömény salétromsav. Az (I) általános képletű vegyületek sói közül az alkálifémsókat (így a kálium- és nátriumsókat), az alkáliföldfém-sókat (így a magnéziumsókat), a földfém-sókat (így az alumíniumsókat), és a szerves bázisokkal (így aminokkal vagy amino-vegyületekkel) képzett sókat említjük meg. A 4-hidroxi-3-nitro-kumarinok több tautomer módosulat formájában képződhetnek. E tautomer módosulatokat az (A) képletsorozaton mutatjuk be. A leírásban a „4-hidroxi-3-nitro-kumarin-származékok" megjelölésen az összes lehetséges tautomer módosulatot, valamint ezek elegyeit értjük. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat a 4-hidroxi-kumarinok előállítására alkalmas bármilyen módszerrel előállíthatjuk. Eljárhatunk például úgy, hogy a megfelelő fenolokat foszforoxiklorid és cinkklorid kondenzálószer jelenlétében maionsavval reagáltatjuk. E módszer alkalmazása esetén 2- vagy 4-szubsztituált fenolokból egyetlen izomer, míg 3-szubsztituált fenolokból két izomer elegye képződik. Az egyes izomereket ismert módszerekkel, például frakcionált kristályosítással könynyen elválaszthatjuk egymástól. A (II) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő o-hidroxi-acetofenonokat nátrium vagy nátriumhidrid jelenlétében dietilkarbonáttal kondenzáljuk. A (II) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű új vegyületek szintézisének értékes kiindulási anyagai. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyaszatilag alkalmazható sóit a gyógyszergyártásban használatos higító-, hordozó- és/vagy segédanyagok alkalmazásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. E gyógyászati készítmények például igen finom eloszlású, beszippantásra szánt porok, így osztott 4 porok vagy kemény zselatin kapszulába töltött porkeverékek lehetnek. A hatóanyagokból steril folyékony hordozóanyagok felhasználásával injekciós készítményeket is előállíthatunk. Az orális 5 adagolás esetén is hatásos (I) általános képletű vegyületeket orálisan adagolható készítményekké, például szirupokká, tablettákká, kapszulákká, pirulákká és hasonlókká alakíthatjuk. A gyógyászati készítményeket előnyösen dózisegységek formájá-10 ban, illetve a beteg által közvetlenül beadható egységdózisokként hozzuk forgalomba. Tablettás és kapszulás készítmények esetén a dózisegység például 1—500 mg hatóanyagot tartalmazhat. Kívánt esetben a gyógyászati készítményekhez az (I) álta-15 lános képletű hatóanyagon kívül kismennyiségű hörgőtágító szert, például izoprenalint is adhatunk. A hörgőtágító szerek egyrészt csillapítják a készítmény beszippantásakor fellépő köhögést, másrészt asztma-rohamok esetén azonnali megkönnyebbü-20 lést biztosítanak. Az (I) általános képletű vegyületek hatásos dózisa az adott vegyület jellegétől függően változik, általában azonban napi 0,1 mg/kg és 100 mg/kg közötti érték lehet. 25 A gyógyászati készítmények előállításához valamennyi szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígítóés/vagy segédanyagot felhasználhatjuk. A gyógyászati készítményeket ismert módon állítjuk elő. 30 A készítményeket a szokásos gyakorlatnak megfelelően általában írott vagy nyomtatott tájékoztatóval együtt hozzuk forgalomba, amelyeken feltüntetjük az adott allergiás állapot, például asztma, szénanátha vagy orrnyálkahártya-gyulladás meg-35 előzésére vagy kezelésére javasolt dózist és kezelésmódot. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 40 1. példa (i) 6,7-Dimetil-4-hidroxi-3-nitro-kumarin 45 5,52 g 6,7-dimetil-4-hidroxi-kumarin (op.: 252— 253 °C, bomlás) 500 ml kloroformmal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés közben, 1 óra alatt 33 ml füstölgő salétromsavat adunk. A reakeióelegyet 2 órán át állni hagyjuk, majd az 50 oldószert vákuumban, szobahőmérsékleten lepároljuk, és a maradékhoz 100 ml 6 n sósavoldatot adunk. A kivált terméket leszűrjük. 200—201 °C-on bomlás közben olvadó 6,7-dimetil-4-hidroxi-3--nitro-kumarint kapunk. A termék etanolos átkris-55 tályosítás után 203—204 °C-on olvad bomlás közben. Hozam: 97%. Elemzés a C^HgNOg képlet alapján: számított: C: 56,18%, H: 3,86%, N: 5,96%, talált: C: 56,33%, H: 4,07%, N: 5,95%. 60 (ii) 6,7-Dimetü-4-hidroxi-3-nitro-kumarin-nátriumsó 4,32 g 6,7-dimetil-4-hidroxi-3-nitro-kumarin 60 ml vízzel készített szuszpenziójához 14-es pH-érték 65 eléréséig híg vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. 2
