166787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 1,4-benzodiazepinek előállítására
3 létében, célszerűen oldószerben, például dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban és előnyösen 0 és 25 C C között végezzük. Az a), b) és c) eljárásváltozatok bármelyikével előállított I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 hidrogénatomot jelent, kívánt esetben megfelelő karbonsavval vízelvonó szer, például N,N'-diciklohexilkarbodiimid jelenlétében, illetve megfelelő karbonsavhalogeniddel vagy -anhidriddel, célszerűen bázis, például nátriumkarbonát, trietilamin vagy piridin jelenlétében átalakíthatjuk a megfelelő I általános képletű acilszármazékká. Ezt a reakciót célszerűen iners oldószerben, például benzolban, kloroformban, dimetilformamidban, az alkalmazott reakcióképes savszármazék vagy az alkalmazott tercier szerves bázis feleslegében, előnyösen —10 és 80 °C között, célszerűen szobahőmérsékleten végezzük. A kapott I általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves savak vízmentes oldatával, például tetrahidrofuránban vagy éterben, dioxánban vagy etanolban átalakíthatjuk fiziológiailag elviselhető sóikká. Savként például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat, tejsavat, borkősavat vagy maleinsavat használhatunk. Ha R4 karboxilcsoporttal szubsztituált acilcsoportot jelent, akkor szerves vagy szervetlen bázissal karbonsav-sóikká is átalakíthatók. Szervetlen vagy szerves bázisként például nátriumhidroxidot, ciklohexilamint, morfolint, dimetilaminoetanolt vagy trietilamint használhatunk. A kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületet például egy megfelelő 2-aminobenzofenon és egy halogénecetsav-halogenid reakciójával, majd ezt követő ammóniával történő ciklizálással állíthatjuk elő. így olyan II általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R2 hidrogénatomot jelent, és ezt megfelelő alkilhalogeniddel megfelelő II általános képletű vegyületté alakíthatjuk (Chem. Reviews 86, 747—785 [1968] és J. Pharm. Sei. 53, 577—590 [1966]). A technika állását a II általános képletű vegyület képviseli. A kiindulási anyagként használt III általános képletű vegyületeket egy VI általános képletű vegyület — ebben a képletben R1; R 2 és R 3 a fenti jelentésűek, és R6 és R 7 tetszőleges alkilcsoportot jelent — hidrolízisével állíthatjuk elő (2 304 095 és 2 234150 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratok). A kiindulási anyagként használt IV általános képletű vegyületeket egy II általános képletű vegyület — ebben a képletben R2 hidrogénatomot jelent — és formaldehid reakciójával bázis jelenlétében állíthatjuk elő. Az I általános képletű új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, elsősorban szedatív, trankvilláns, izomelernyesztő, szorongást gátló és görcsoldó hatásúak. Például a következő vegyületek biológiai hatását vizsgáltuk meg részletesebben: A 7-klór-5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-3-hidroximetil-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 4 B 7-klór-l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-3-hidroximetil-1 -metil-2H- 1,4-bénzodiazepin-2-on, C 7-bróm-5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-3-5 hidroximetil-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, D 3-(acetoxi-metil)-7-bróm-5-(2-klór-fenil)l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 10 E 7-bróm-l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-3-hidroximetil- l-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. 15 (1) Izomelemyesztő és nyugtató hatás egereken A vizsgálatot Young és Lewis módszere szerint (Science 105, 368 [1947]) saját tenyésztésű nőstény 20—26 g súlyú NMRI egereken a függőlegessel 20 30°-ot bezáró, lassan forgó dróthengerrel (hossza 43 cm, átmérője 22 cm, a drótfonadék lyukbősége 0,6 cm) végeztük. A vizsgált anyagot 1%-os tilóz szuszpenzióban perorálisan beadtuk adagonként 10—10 egérnek, majd megvizsgáltuk kapaszkodó-25 képességüket a lassan forgó hengeren (2 fordulat/perc) egy kontrollcsoporttal összehasonlítva. Grafikusan meghatároztuk azt az adagot (ED-0 ), amelynél különböző idők után az állatok 50%-a leesett. 30 ED50 mg/kg perorálisan Vegyület 30—60 90—120 210—240 270—300 perc perc perc perc A 2,6 2,9 2,1 6,0 B 2,0 3,4 20,0 — C 0,6 0,6 1,1 0,7 D 1,8 2,6 2,6 3,5 E 0,7 0,3 1,2 0,9 (2) Görcsoldó hatás egereken A görcsoldó hatást mint maximális elektrosokk-45 görcs ellen védő hatást vizsgáltuk saját nevelésű 20—26 g súlyú hím NMRI egereken Swinyard, Brown és Goodman módszere alapján (J. Pharmacol, exp. Therap. 106, 319 [1952]). Az állatokat 0,2 másodpercig 50 Hz frekvenciájú és 50 mA erős-50 ségű váltóáramnak tettük ki, és a tónusos feszítőgörcs fellépését pozitívként értékeltük. A vizsgálati anyagokat 1%-os tilóz szuszpenzióban perorálisan adtuk be, és grafikusan meghatároztuk azt az adagot (ED50), amelynél különböző idők elteltével az 55 állatok 50%-ánál a hátsó végtagokon a tónusos feszítőgörcs nem lépett fel. ED50 mg/kg perorálisan 30 perc 150 perc 300 pei 15,0 16,0 32,0 6,2 11,0 23,0 12,8 9,8 33,0 3,0 7,5 16,5 4,3 9,1 10,0 2
