166787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 1,4-benzodiazepinek előállítására
5 (3) Akut toxicitás A vizsgált anyagok akut toxicitását egereken perorálisan határoztuk meg 14 nap megfigyelési idő alatt. A megfigyelési idő alatt különböző nagyságú adagoktól elpusztult állatok százalékos arányából számítottuk ki az LD50 értékét (J. Pharmacol, exp. Therap. 96, 99 [1949]). Vegyület LD50 mg/kg perorálisan A 6400 (10 állat közül elpusztult 1) B 1700 C 6400 (10 állat közül elpusztult 3) D 5100 E 1930 Az I általános képletű vegyületeket gyógyászati felhasználásra a szokásos gyógyszerkészítményekké, például tablettákká, drazsékká, kapszulákká és kúpokká, adott esetben egyéb hatóanyagokkal kombinálva feldolgozhatjuk. Az egyszeri adag 2—20 mg, előnyösen 5—10 mg és a napi adag 5—80 mg, előnyösen 10—40 mg. A következő példák közelebbről szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 7-Klór-5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-3-hidroximetill-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 4,8 g 7-klór-5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont, 270 mg paraformaldehidet és 30 mg nátriumhidroxidot 85 ml 95%-os etanolban szuszpendálunk, és 12 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, miközben víztiszta oldatot kapunk. A reakciókeveréket lehűtjük, és éjszakán át állni hagyjuk, miközben kis mennyiségű színtelen kristály válik ki, amelyet leszívatunk, és eldobunk. A szüredéket vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot kovasavgéloszlopon benzol és aceton 40 : 1 arányú elegyével eluálva tisztítjuk. A kívánt vegyület frakcióit egyesítjük, és vákuumban az oldószert eltávolítjuk. A maradékot éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. Olvadáspontja 182—184°. A hidroklorid olvadáspontja bomlás közben 176°. Hozam az elméleti 19%-a. 2. példa 7-Klór-l,3-dihirdo-5-(2-fluor-fenil)-3-hidroximetill-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 130 g 7-klór-5-(2-fluor-feml)-l,3-dihidro-3-hidroximetilén-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onnátriumsót keverés közben 1,5 liter kloroformban és 1,5 liter vízben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben 15° belső hőmérsékleten 10 g nátriumbórhidridet adunk, és további 6 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 2 óra múlva további 2 g nátriumbórhidridet adunk hozzá. Ezután a szuszpenziót leszívatjuk, és a vörös maradékot ismét 1 liter kloroformmal és 1 liter vízzel készült 6787 6 szuszpenzióban az előzőkkel azonos körülmények között összesen 10 g nátriumbórhidriddel redukáljuk, és 6 óra múlva víztiszta kétfázisú rendszert kapunk. Az első és második redukció kloroformos 5 fázisét egyesítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, és rotációs bepárlón szárazra pároljuk. A kissé sárga gyanta alakjában kapott maradékot 100 ml tokióiból kristályosítjuk, leszívatjuk és kevés toluollal mossuk. Olvadáspontja 141—143°. A hid-10 roklorid olvadáspontja bomlás közben 202—204°. Hozam az elméleti 80%-a. 3. példa 15 7-Klór-l,3-dihidro-3-hidroximetil-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 6,7 g 7-klór-l,3-dihidro-3-hidroximetilén-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-nátriumsót 20 feloldunk 200 ml vízben és 20 ml izopropanolban. Az oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten 2 óra alatt részletekben hozzáadunk 1 g nátriumbórhidridet. Sűrű barna olaj válik ki, amelyet leöntünk, és vízzel alaposan mosunk. Az olajat 25 ezután éterben feloldjuk, az éteres oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó habot 40 ml izopropanolban feloldjuk, és éteres sósavval kissé megsavanyítjuk. Kevés éter hozzáadására kristályok válnak ki, 30 amelyeket leszívatunk, és vízmentes etanolból átkristályosítunk. A hidroklorid olvadáspontja bomlás közben 214—217°. Hozam az elméleti 52%-a. 4. példa 5-(2-Klór-fenil)-l,3-dihidro-3-hidroximetil-l-metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 40 3,5 g 5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-3-hidroximetil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont feloldunk 35 ml vízmentes dimetilformamidban, és hozzáadjuk 2,5 g nátriummetilát metanollal készült 30%os oldatát. Ezután körülbelül 10°-ra lehűtjük, hoz-45 záadunk 4,2 g metiljodidot, és 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez vizet adunk, majd étert, az éteres oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, szénen szűrjük, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot acetonból átkristályosít-50 juk. Olvadáspontja 229—231°. Hozam az elméleti 75%-a. 5. példa 55 3-Acetoximetil-7-klór-l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 4,0 g 7-klór-l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-3-hidroximetil-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont fel-60 oldunk 15 ml piridinben és 7 ml ecetsavanhidridben, és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk. Az oldatot ezután 200 ml éterrel hígítjuk, és sorban vízzel, ecetsavval, vízzel, 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, és ismét vízzel mossuk. Nátri-65 umszulfáton való szárítás után az oldatot körül-3
