166779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(17-béta-hidroxi-4-androsztén-3-on-17-alfa-il)-propiolakton előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS A bejelentés napja: 1974. V. 24. (SchE—474) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1973. V. 25. (P 23 27 448.8) A közzététel napja: 1974. XII. 28. Megjelent: 1976. VI. 30. 166779 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 173/00 /'". ' ".^ Feltaláló: Dr. Philippson Rainer vegyész, Bergkamen, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Schering AG, Bergkamen. Német Szövetségi Köztársaság és Nyugat-Berlin Eljárás 3-(17/3-hidroxi-4-androsztén-3-on-17«-il)-propiolakton előállítására A találmány tárgya új eljárás a 3-(17/3-hidroxi-4-androsztén-3-on-17oc-il)-propionsav-lakton előállítására. Különböző eljárások ismeretesek a 3-(17/?-hidoxi-4-androsztén-3-on-17a-U)-propiolakton előállítására. Így például Arth és munkatársai [J. Med. Chem. 6, 617 (1963)] 3/S-hidroxi-17-oxo-androszt-5-énből indulnak ki és azt a propargilalkohol tetrahidropiranil-éterével készített Grignard-reagenssel 17a[ 3 - (2-tetrahidropiranil-oxi) -propinil ] -5 -androsztén -3/3, 17-diollá kondenzálják, amit ezután 17a-[3-(2-tetrahidropiranil-oxi)-propil]-5-androsztén-3/?, 17-diollá hidrogéneznek. Oppenhauer-oxidáció és éterhasítás után 17«-(3-hidroxi-propil)-4-androsztén-17/?-ol-3-on képződik, amelyből p-tolil-szulfonsavkloriddal és ezt követő oxidációval, vagy krómsav/ piridinnel végrehajtott gyűrűzárási reakció útján a fenti propiolakton állítható elő. módszert írnak le Cella és munkatársai [J. Org. Chem. 24, 743 (1959)], amely ugyancsak 3-hidroxi-vegyületből indul ki. Az eljárásban 3ßhidroxi-5-androsztén-17-ont etinileznek, széndioxiddal 17a-etinil-karbonsavat készítenek és azt hidrogénnel 17a-eteniÍ-karbonsavvá redukálják. Savas kezelés hatására 3-(3/3,17/J-dihidroxi-5-androsztén-17a-il)-propénsav-lakton keletkezik, arait telített laktonná, 3-(3/?,17/J-dihidroxi-5-androsztén-17oc-il)-propiolaktonná hidrogéneznek. Ezután következik az Oppenhauer-oxidáció, amely a kívánt 3-3 (/S,17/?-dihidroxi-5-androsztén-3-on-17oe-il) -propio laktonhoz vezet. Mindezen eljárásoknak közös hátránya, hogy számos reakciólépést tartalmaznak. 5 A találmány célkitűzése, hogy 1,4-androsztadién-3,17-dionból, illetve 4-androsztén-3,17-dionból kiindulva a reakciólépések számát csökkentse és egyszerűbb előállítási módszert alakítson ki. A találmány célkitűzését úgy oldottuk meg, hogy 10 a) 4-androsztén-3,17-diont vagy 1,4-androsztadién-3,17-diont propargilalkohollal reagáltatunk valamely tercier alkohol alkáli-alkoholátja jelenlétében, b) az így kapott 17a-(3-hidroxi-propinil)-17/S-hidr-15 oxi-3-oxo-4-androsztént, illetve -1,4-androsztadiént komplex fémkatalizátorral homogén fázisban hidrogénezzük és c) a képződött 17a-(3-hidroxi-propil)-17/?-hidroxi-3-oxo-4-androsztént önmagában ismert módon 20 laktonképződés közben piridin/krómsav-komplexszel oxidáljuk. A találmány első lépése 17-helyzetű hidroxipropinil-csoport bevitelére vonatkozik. Meglepetést jelentett, hogy az androsztán-sor ki-25 indulóanyagként használt telítetlen 3,17-dioxoszteroidjai ilyen egyszerű módon alakíthatók át propargilalkohollal, egy tercier alkohol alkálialkoholátja jelenlétében, a megfelelő 17a-(3-hidroxipropinil)-17/?-hidroxi-szteroidokká, mivel az iroda-30 lomból ismeretes, hogy A4 -3-oxoszteroidok kálium-166779
