166779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(17-béta-hidroxi-4-androsztén-3-on-17-alfa-il)-propiolakton előállítására
166779 terc-butiláttal a megfelelő A5 -3-oxoszteroidokká izomerizálódnak (Tetrahedron Letters 1962, 699). A 2 030 056 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali iratból az is ismeretes, hogy a 19-nor-sorba tartozó A4-3,17-dioxo-szteroidoknál könnyen hajtható végre 17-helyzetű etinilezés kálium-terc-butilát jelenlétében, a 3-oxo-csoport megvédése nélkül. Ez az eljárás azonban már nem vihető át 10-metilsztereoidokra, mint például a 10-metil-4-androsztén-3,17-dionra. A 10-metil-sor A4 -3,17-dioxo-szteroidjainál a 3-oxo-osoportot enaminálással, például pirrolidincsoporttal meg kell védeni. A találmány szerinti eljárás első lépését célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a A4 -, illetve A 1,4 -3,17-dioxo-szteroidot egy tercier alkohol alkáli-alkoholátjának oldatához tesszük hozzá, majd hozzáadjuk a propargilalkoholt. Oldószerként mindazok alkalmasak, amelyek a reakciópartnerekkel szemben közömbösek. Példaként megemlíthetők a ciklusos éterek, mint tetrahidrofurán és dioxán, aromás szénhidrogének, mint mint benzol vagy xilol, alifás éterek, mint dietiléter vagy glikol-dimetil-éter, vagy poláris, proton alakjában való lehasadásra hajlamos hidrogénatomot nem tartalmazó oldószerek, mint dimetilformamid vagy dimetil-szulfoxid. Tercier alkoholok alkáli-alkoholátjaként főleg az etinilezési reakcióknál szokásosan használt alkoholátokat alkalmazzuk. Különösen alkalmasak a kálium-alkoholátok, mint például kálium-terc-butilát ós kálium-terc-amilát. A reakciót célszerűen 50 °C alatti hőmérsékleten hajtjuk végre és különösen előnyben részesítjük a +25 és —20 °C közötti reakcióhőmérsékleteket. A reakcióterméket szokásosan alkalmazott munkamódszerekkel dolgozzuk fel, mint például vízzel vagy híg ásványi savval való kicsapással, vagy vákuumbepárlással. A kapott nyersterméket szokásos módon, mint például kromatográfiával vagy átkristályosítással tisztítjuk. A találmány szerinti eljárás második lépésében a 17-helyzetű propinilcsoportot homogén fázisban komplex fémkatalizátorral, előnyösen trisz-trifenilfoszfin-ródium-kloriddal vagy trisz-trifenil-foszfinruténium-dikloriddal hidrogénezzük. Megfelelően használhatunk azonban tetrakisz-trifenil-arzin-ruténium-kloridot vagy ruténium-titán(III)-klorid komplexei; is. Meglepő volt, hogy az oldallánc többszörös kötése és az adott esetben jelenlevő A1 -kettőskötés ezekkel a komplex f émkatalizátorokkal redukálódik, ugyanakkor azonban a A4 -kettőskötés redukciója nem következik be; az irodalomból ugyanis ismeretes, hogy trisz-trifeml-foszfin-ródium-dikloriddal a A4 a,/?-telítetlen 3-oxo-szteroidok 5a-H-vegyületekké redukálódnak [Chem. Ber. 101, 58 (1968)]. Meglepő továbbá, hogy a 17-helyzetű propiniloldallánc propil-oldallánccá redukálódik, minthogy az irodalom alapján azt várhattuk volna, hogy trisztrifenn-foszfin-ródium-kloridot használva a redukció csak propenilcsoport képződésóig megy végbe. Ergoszta-l,4,22-trién-3-onnál a A1 -kettőskötés könnyen redukálódik, míg a A22 -kettőskötés érintetlen marad (J. Chem. Soc. 1971, 3415). A találmány szerinti eljárás második lépését célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a telítetlen 3-oxoszteroidot autoklávban, a redukálandó szteroidra vonatkoztatva 5 súly%-nál kisebb mennyiségű komplex fémkatalizátor — előnyösen trisz-trifenil-5 foszfin-ródium-klorid — jelenlétében homogén fázisban hidrogénezzük. A hidrogénezést nyomás nélkül is végrehajthatnánk, de ebben az esetben a katalizátorból körülbelül ekvimolekuláris mennyiséget kellene hasz-10 nálnunk. A hidrogénezést a szokásos nyomás alatti hidrogénezés formájában hajtjuk végre 1 atm feletti, előnyösen 5—50 atm nyomáson. A hőmérséklettartomány 0—150 °C. 15 Oldószerként mindazok számításba jönnek, amelyek a reagensekkel szemben közömbösek. Példaképpen megemlíthetők szénhidrogének, mint ligroin vagy hexán, aromás szénhidrogének, mint benzol vagy toluol, halogénezett szónhidrogének, mint 20 metilén-klorid vagy kloroform, éterek, mint dioxán vagy tetrahidrofurán, alkoholok, mint metanol vagy etanol és ketonok, mint aceton vagy metil-izobutilketon, de ezen oldószerek elegyei is használhatók. A találmány szerinti eljárás harmadik lépésében 25 a 17a-(hidroxi-propil)-17/?-hidroxi-szteroidot önmagukban ismert módszerekkel oxidáljuk, így krómsavval alkalmas reakcióközegben, mint ecetsavban vagy kénsav/acetonban vagy piridin/metilén-kloridban [J. Org. Chem. 35, 4000 (1970)], a megfelelő 30 szteroid-propiolaktonná történő egyidejű laktonizálással. A reakciót célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a 17« - (3-hidroxi-propil) -17/Miidroxi-4-androsztén-3-on oldatát króm-trioxid kis szénatomszámú alifás 35 szénhidrogénnel —- például metilén-kloriddal — és piridinnel képezett szuszpenziójához adjuk hozzá. A találmány szerinti eljárással előállítható 3-(17/?hidroxi-4-androsztén-3-on-17«-il)-propiolakton maga is biológiailag hatásos vegyület és egyúttal köz-40 benső termék az ismert aldoszteron-antagonista 3-(7oc-acetiltio-17/?-hidroxi-3-oxo-4-androsztén-17ocil)-propiolakton előállításához a 6-helyzetű kötés dehidrogénezésével [J. Org. Chem. 24, 1109 (1959)] és tioecetsavval történő reagáltatással (például az 45 1 121 610 számú NSZK-beli közzétételi irat szerint). A következő példák célja a találmány szerinti eljárás megvilágítása. 50 1. példa 55 g kálium-terc-butilát és 350 ml tetrahidrofurán oldatában 25 g l,4-androsztadién-3,17-diont oldunk. Ezután 25 ml propargilalkoholt csöpögte-55 tünk hozzá olyan ütemben, hogy a reakeioelegy hőmérséklete ne emelkedjék 25 C C fölé és szobahőmérsékleten 5 óráig keverjük. Ezután híg vizes kénsavoldattal semlegesítjük, a kivált csapadékot leszűrjük, a szűrlethez 100 ml vizet és 200 ml 60 metilén-kloridot adunk, a szerves fázist elválasztjuk, 2 X 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot benzolban oldjuk, és szilikagélen kromatografáljuk. 21 g 192 CC olvadáspontú 17oc-(3-hidroxi-propinil)-17/5-65 hidroxi-l,4-androsztadién-3-ont kapunk.
