166777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilalanin-származékok előállítására
3 szubkután úton, gumiarábikummal készített szuszpenzió alakjában beadott DL-a-metil-/?-(3-hidroxi-4-metil-fenil)-alanin 2—3-szor nagyobb változást idézett elő, mint az a-metil-L-dopa. Ha ezt a vegyületet testsúlykilogrammonként 30—100 mg-os dózisban adjuk be, az artériás nyomás lényegesen csökken, néhány esetben egészen a normális értékig. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek további előnye, hogy tachikardiás hatása kevésbé intenzív és rövidebb ideig tart, mint az olyan dózisban beadott a-metil-L-dopáé, mely azonos vérnyomáscsökkentő hatást vált ki. Ezenfelül in vitro kísérletben vizsgáltuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a dopa-dekarboxilázra kifejtett gátló hatását. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze. Az eredmények azt mutatják, hogy a DL-ametil-^-(3-hidroxi-4-metil-fenil)-alanin hatása alig fele az a-metil-L-dopáénak. Táblázat Vegyület Dózis L-dopa (8 f/mól) defimól karboxilezésére kifejtett %-os gátlás DL-a-metil-ß- , 8 19 (3-hidroxi-4- i 16 39 metil-fenil)- j 32 58 alanin ' í 8 41 a-Metil-L-dopa 16 58 (32 73 Oates és mt. közleménye szerint [Science, N. Y. 131, 1890 (I960)] az a-metil-L-dopa vérnyomáscsökkentő hatása a dopa-dekarboxilázzal szemben tapasztalható gátló tulajdonságára vezethető viszsza. Ha ezt a felfcgtelezést elfogadjuk, akkor arra a megállapításra jutunk, hogy a DL-a-metil-/?-(3-hidroxi-4-metil-fenil)-alanin nyilvánvalóan más módon fejti ki hatását, minthogy nagyobb vérnyomáscsökkentő hatása ellenére kisebb mértékben gátolja a dopa-dekarboxilázt, mint az a-metil-L-dopa. A vegyületek kémiai szerkezetében mutatkozó analógia ellenére figyelemre méltó különbség mutatkozik tehát a találmány szerinti vegyületek és az a-metil-L-dopa között. A találmány szerinti vegyületek LD50 értéke 700—800 mg/testsúlykg, ha a vegyületeket vizes oldatban intraperitoneálisan albínó egereknek adjuk be. Az a-metil-L-dopa LD50 értéke ezzel szemben mintegy 400 mg/testsúlykg. Ebből következik, hogy a találmány szerinti vegyületek terápiás indexe mintegy 2—3-szor nagyobb az a-metil-L-dopa terápiás indexénél. A találmányt az alábbi kiviteli példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. A példákban megadott forgatóképességi értékeket 20 °C-on mértük. 4 1. példa DL-a-metil-/3-(3-hidroxi-4-metil-fenil)-alanin 19,7 g l-(3-metoxi-4-metil-fenil)-2-propanont fel-5 oldunk 210 ml metanolban, és az oldatot összekeverjük 80 g ammóniumkarbonáttal és 17 g káliumcianid 200 ml vízzel készített oldatával. A reakcióelegyet 7 órán át rázzuk szobahőmérsékleten. Ez alatt az idő alatt a szilárd anyag feloldódik, az 10 oldatból azonban rögtön kiválik az 5-metil-5-(3'metoxi-4'-benzil)-hidantoin. A reakciót oly módon fejezzük be, hogy a reakcióelegyet 1 órán át melegítjük vízfürdőn 60—65 °C 15 hőmérsékleten. A reakcióelegy lehűtése után a kivált terméket kiszűrjük és vízzel mossuk. A nyers terméket 80%-os metanolból kristályosítjuk át. 23 g 5-metil-5-(3'-metoxi-4'-metil-benzil)-hidantoint kapunk fehér kristályok alakjában. Olvadáspontja 20 240—241 °C. Az előbbi vegyület 22,5 grammját és 120 g báriumhidroxid-oktahidrátot 550 ml vízben 28—30 órán át melegítünk visszafolyató hűtő alatt. Ezután 25 a reakcióelegyet lehűtjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet kénsavval megsavanyítjuk. A kivált báriumszulfátot kiszűrjük és vízzel alaposan átmossuk. A szűrletet aktív szénnel derítjük, szűrjük és ammóniával semlegesítjük. 18 g DL-a-30 metil-/3-(3-metoxi-4-metil-fenil)-alanin válik ki az oldatból fehér kristályok alakjában. A termék 275 °C-on olvad bomlás közben. 35 2. példa DL-a-metil-/3-(3-hidroxi-4-metil-fenil)-alanin monohidrát 7 g DL-a-metil-/3-(3-metoxi-4-metil-fenil)-alanin 40 20 ml jégecettel készített oldatához 40 ml 48%-os hidrogénbromidot vagy 36 %-os sósavat adunk, és a reakcióelegyet mintegy 10 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután a savat vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízben oldjuk, 45 szükség esetén aktív szénnel derítjük, majd ammóniával semlegesítjük. 5,08 g DL-a-metil-/?-(3-hidroxi-4-metil-fenil)-alanint kapunk, amely a vízből 1 mól kristályvízzel kristályosodik. Olvadáspontja 192—195 °C. 3. példa (—)-a-metil-^-(3-hidroxi-4-metil-fenil)-alanin-mo-55 nohidrát 10 g DL-a-metil-( 8-(3-metoxi-4-metil-fenil)-alanint Schotten—Baumann-módszerrel benzoilezünk. 10 g DL-a-metil-/ö-(3-metoxi-4-metil-fenil)-N-benzoil-alanint kapunk, amely 205 °C hőmérsékleten 60 olvad. E vegyület 10 grammját 10 g kinin-bázissal rázzuk 100 ml acetonban. 1 óra alatt feloldódik a szilárd anyag, azután megindul a kininsó kiválása. Az oldatot jéggel lehűtjük, a szilárd terméket kiszűrjük és éterrel mossuk. 6,6 g kininsót kapunk, 65 amely 125—127 °C-on olvad. [a]D — 58° ± 1° 2
