166760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vércukorszintcsökkentő hatású piridinkarboxamid-szulfonil-karbamidok előállítására
5 166760 6 gukban, akár gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal kombinálva alkalmazhatók és az adagolás egyszeri vagy többszöri dózisok formájában történhet. Közelebbről, a találmány szerinti új vegyületek igen sokféle dózisformában adhatók, azaz különböző gyógyszerészetileg elfogadható közömbös hordozóval kombinálhatók tabletták, kapszulák, szögletes pasztillák, pirulák, kemény cukorbevonatos pasztillák, porok, vizes szuszpenziók, elixírek, szirupok és hasonlók formájában. A hordozók lehetnek szilárd hígítók vagy töltőanyagok, steril vizes közegek és különböző nem-mérgező szerves oldószerek stb. Ezenfelül az ilyen orálisan adagolható gyógyszerészeti készítmények megfelelően édesíthetők és/vagy ízesíthetők az ilyen célokra szokásosan alkalmazott különféle anyagokkal. Általában a találmány szerinti gyógyászatilag hatásos vegyületek a fenti dózisformákban, a teljes készítmény súlyának 0,5—90%-át kitevő dózisegységekben használatosak. Orális adagolás céljára különböző adalékokat mint nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalciumfoszfátot tartalmazó tabletták alkalmazhatók, különböző szétesést elősegítő anyagokkal, mint keményítő — előnyösen burgonya- vagy tápióka- keményítő —, alginsav és egyes komplex szilikátok, valamint kötőanyagokkal, így polivinil-pirrolidonnal, zselatinnal és arabmézgával együtt. Ezenfelül síkosító anyagok, mint magnéziumsztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum gyakran igen hasznosak tablettázási célokA Hasonló típusú szilárd készítmények lágy és kemény zselatinkapszulák töltőanyagként is használhatók; ebben a vonatkozásban az előnyben részesített anyagok közé tartoznak a nagy molekulasúlyú polietilénglikolok is. Szájon át adagolt vizes szuszpenziók és/vagy elixírek esetében a hatóanyag különböző édesítő- és ízesítőszerekkel, színező anyagokkal vagy festékekkel és — szükség esetén — emulgeáló vagy szuszpendáló szerekkel is kombinálható, hígítókkal, így vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel, illetve ezek különféle elegyével együtt. A találmány szerinti vegyületek vércukorszintcsökkentő hatását normális éheztetett patkányokon próbáljuk ki W. S. Hoffman eljárása szerint (Journal of Biological Chemistry 720,1 51, 1937). Ez a módszer közvetlenül a vér glükóztartalmát méri valamilyen adott időpontban és ebből a maximális vércukorszintcsökkenés százalékban kiszámítható. Ilyen módon a találmány szerinti benzolszulfonil-karbamid-vegyületek jelentősen csökkentik nem érzéstelenített patkányok vércukorszintjét, alacsony, mint 1,0 mg/kg dózisszintet alkalmazva. A kiindulási anyagok előállítása: A) példa 57 g (0,362 mól) 2-klór-nikotinsav (G. M. Badger és munkatársai, Australian Journal of Chemistry 18, 1267, 1965) és 800 ml metanol oldatához részletekben 43 g (0,797 mól) nátrium-metoxidot adunk. A képződött zavaros oldatot autoklávban 110°C-on tartjuk 11 óráig. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson majdnem szárazra pároljuk és a maradékot 2000 ml vízben oldjuk, szűrjük és a szűrletet 1000 ml jégecettel megsavanyítjuk. A savas szűrletet vákuumban körülbelül 800 ml térfogatra bepároljuk, jeges fürdőben körülbelül egy óráig hűtjük és a képződött kristályos csapadékot szívatással leszűrjük. Levegőn súlyállandóságig szárítva 33,3 g (60%) 143 —146 °C-on olvadó végterméket kapunk, melyet 150 ml acetonitrilből átkristályosítva 27,6 g (50%) tiszta 2-metoxi-nikotinsavat állítunk elő; olvadáspont 144—146°C [irodalmi olvadáspont 144—146 °C a Chemical Abstracts 5 68, 12876 g (1968) szerint]. 256 g (1,675 mól) 2-metoxi-nikotinsav és 5,0 liter metilén-klorid szuszpenziójához egy részletben hozzáadunk 1000 ml tionil-kloridot és a reakcióelegyet gőzfürdőn, 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd az 10 áttetsző oldatot lehűtjük és szobahőmérsékleten vákuumban bepárolva olajos anyag marad vissza. A fölös tionil-kloridot 500 ml benzol hozzáadásával eltávolítjuk, majd az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. Ezt a tisztítási műveletet kétszer megismételjük és végül 288 g tisz-15 ta 2-metoxi-nikotinoil-kloridot kapunk, mely állaskor megszilárdul és a következő reakciólépésben így használható. A termék kitermelése közel mennyiségi. 15 ml kloroformban oldott 0,765 mg (0,005 mól) 2-metoxi-nikotinoil-kloridot és 15 ml vízben oldott 1,24 g 20 (0,01 mól) nátrium-karbonátot egyidőben cseppenkent hozzáadjuk 1,24 g (0,01 mól) nátrium-karbonátot is tartalmazó 15 ml vízben oldott 18 g (0,005 mól 4-(2-amino-etil)-benzolszulfonamid-hidrokloridhoz (E. Miller és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 62, 2099, 1940). A hoz-25 záadás alatt az elegyet élénken keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten (körülbelül 25 °C) 1,5 óráig folytatjuk. Ezután a képződött szilárd anyagot szívatással leszűrjük és 2 X 500 ml hideg acetonnal mossuk. Levegőn súlyállandóságig szárítva és acetonitrilből átkristályosít-30 va 1,04 g (62%) tiszta 4-[2-(2-metoxi-nikotinamido)-etil]-benzolszulfonamidot állítunk elő; olvadáspont 176— 177 °C. Elemzés Cls H 17 N 3 0 4 S-re: 35 C H N számított: 53,73 5,11 12,53; talált: 53,32 5,05 12,40. 40 B) példa 10 g (0,065 mól) 2-metoxi-nikotinsav és 750 ml víz szuszpenzióján keverés közben, mól-feleslegben klórgázt buborékoltatunk át, a hőmérsékletet szobahőmérsékle-45 ten (körülbelül 25 °C) tartva. A hozzáadás befejezése után (ez a lépés körülbelül 30 percet igényel) a kivált szilárd anyagot leszűrjük és levegőn súlyállandóságig szárítjuk. 10,2 g (84%) tiszta 5-klór-2-metoxi-nikotinsavat kapunk; olvadáspont 149—150 °C. 50 Elemzés C7 H 6 ClNO s -ra: C H N számított: 44,84 3,22 7,40l ; 55 talált: 44,99 3,33 7,56 3,76 g (0,02 mól) 5-klór-2-metoxi-nikotinsav és 100 ml szén-tetraklorid szuszpenziójához egy adagban 100 ml tionil-kloridot adunk, majd gőzfürdőn a kapott elegyet 60 90 percig visszafolyatás közben forraljuk. A kapott áttetsző oldatot lehűtve és szobahőmérsékleten vákuumban bepárolva olaj marad vissza. A feles tionil-kloridot az A ) példában 2-metoxi-nikotinoil-kIoridra leírt módon eltávolítjuk, azzal a különbséggel, hogy ezúttal csak 100 65 ml benzolt használunk (minden tisztítási lépésben). Ek-3
