166760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vércukorszintcsökkentő hatású piridinkarboxamid-szulfonil-karbamidok előállítására
7 166760 8 kor a tiszta 5-klór-2-metoxi-nikotinoil-klorid végtermék kitermelése mennyiségi. 75 ml kloroformban oldott 4,74 g (0,02 mól) 5-klór-2-metoxi-nikotinoil-kloridot és 45 ml vízben oldott 5,1 g (0,048 mól) nátrium-karbonátot egyidejűleg, cseppenként hozzáadjuk 3,4 g (0,032 mól) nátrium-karbonátot is tartalmazó 30 ml vízben oldott 4,74 g (0,02 mól) 4-(2-amino-etil)-benzolszulfonamid-hidrokloridhoz. A hozzáadás alatt az elegyet élénken keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten 30 percig folytatjuk. Ezután a képződött szilárd anyagot szívatással leszűrjük, levegőn súlyállandóságig szárítjuk és acetonitril/metanolból átkristályosítjuk. 5,43 g (73%) tiszta 4-[5-klór-2-metoxi-nikotinamido/-etil]-benzoszulfonamidot kapunk; olvadáspont 210—211 °C. Elemzés C15 H 16 Cl 3 N 3 0 4 S-re: C H N számított: 48,71 4,36 11,36; talált: 48,85 4,41 11,51. C) példa 500 ml vízben oldott 15,3 g (0,1 mól) 2-metoxi-nikotinsavat 17,6 g (0,11 mól) folyékony brómmal kezelünk és a kapott elegyet 70 percig 45—50 °C-on melegítjük. 0 °C-ra lehűtve kristályos csapadék válik ki, melyet szívatással leszűrünk és levegőn súlyállandóságig szárítunk. Etil-acetát/n-hexánból átkristályosítva 15,5 g (67%) tiszta 5-bróm-2-metoxi-nikotinsavat kapunk; olvadáspont 158,5—160 °C. Elemzés C7 H 6 BrN0 3 -ra: C H N számított: 36,24 2,61 6,04; talált: 36,39 2,75 5,85 15,4 g (0,067 mól) 5-bróm-2-metoxi-nikotinsav és 200 ml szén-tetraklorid szuszpenziójához egy részletben 200 ml tionil-kloridot adunk és a képződött elegyet pontosan úgy kezeljük, ahogy azt a B) példában a megfelelő 5-klórvegyületre leírtuk. Ebben az esetben a kapott 5-bróm-2-metoxi-nikotinoil-klorid kitermelése közel mennyiségi. 200 ml kloroformban oldott 16,7 g (0,067 mól) 5-bróm-2-metoxi-nikotinoil-kloridot és 100 ml vízben oldott 14,2 g (0,134 mól) nátrium-karbonátot egyidőben, cseppenként hozzáadjuk 14,2 g nátrium-karbonátot is tartalmazó 100 ml vízben oldott 15,8 g (0,067 mól) 4-(2-amino-etil)-benzolszulfonamidhoz. A hozzáadás alatt az elegyet élénken keverjük, majd szobahőmérsékleten a keverést még két óráig folytatjuk. Ezután a kivált szilárd anyagot szívatással leszűrjük, levegőn súlyállandóságig szárítjuk és acetonitril/metanolból átkristályosítjuk. 16,6 g (60%) tiszta 4-[2-(5-bróm-2-metoxi-nikotinamido)-etil]-benzolszulfonamidot kapunk; olvadáspont 214—215 °C. Elemzés C15 H 16 BrN 3 0 4 S-re: C H N számított: 43,49 3,90 10,15; talált: 43,79 3,95 10,08. D) példa 500 ml-es háromnyakú gömblombikba bemérünk 14,6 g (0,119 mól) e«rfo-2-amino-metil-biciklo[2,2,l]hept-5-5 -ént (P. Wilder és munkatársai, J. Org. Chem. 36, 3078, 1965), 18,0 g (0,178 M) trietil-amint és 100 ml tetrahidrofuránt. Az elegyet gyorsan lehűtjük és jeges fürdőben keverjük, miközben lassan, cseppenként hozzáadunk 100 ml tetrahidrofuránban oldott 27,4 g (0,119 mól) N,N-10 -difenil-karbomil-kloridot. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten (körülbelül 25 °C) 1 óráig keverjük, majd a kapott oldatot vákuumban bepároljuk (az eredeti térfogat körülbelül 1/3 részére) a tetrahidrofurán nagy részének eltávolítása céljából. Lehűt-15 ve kristályos csapadék válik ki, melyet szívatással leszűrünk, majd 250 ml 1 n vizes sósavoldatban szuszpendálunk. Ezt a vizes oldatot 3 X 200 ml kloroformmal extraháljuk és az egyesített szerves kivonatokat megszárítva szűréssel áttetsző szerves oldatot kapunk. Utóbbit 20 csökkentett nyomáson közel szárazra párolva sűrű viszkózus olajat kapunk, melyet n-hexánnal eldörzsölve kristályosítunk. Ezt az anyagot dietil-éter/n-hexánból átkristályosítva tiszta l,l-difenil-3-biciklo[2,2,l]hept-5--én-2-il-e«ífo-metil/-karbamidot kapunk; olvadáspont 25 129—130 °C. Az analitikai minta kristályos fehér anyag. Elemzés C21 H22N 2 0-ra: j* 30 C H H számított: 79,21 6,96 8,80; talált: 79,19 7,05 8,93 35 E) példa 1,3 g (0,01 mól) 4-klór-ciklohexanon (R. Grieve és munkatársai, Chem. Ber. 87, 793, 1954 szerint előállítva (1,1 g) 0,016 mól hidroxilamin-hidroklorid, 2,2 g (0,055 40 mól) nátriumhidroxid, 40 ml etanol és 20 ml víz elegyét 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban lassan bepároljuk. A maradék pH-ját 1 n sósavoldattal 4,0-re állítjuk be, majd kloroformmal extraháljuk és a kloroformos kivonatot bepároljuk. 1,1 g (75%) kívánt 45 oximot kapunk (először E. Miller és munkatársai írták le, Chem. Ber. 98, 3501, 1965). A fenti oxim 1,1 g-ját (0,0075 mól) 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd 600 mg lítium-alumínium-hidriddel kezeljük és körülbelül 16 óráig (éjszakán át) visz-50 szafolyatás közben forraljuk. Szobahőmérsékletre lehűtve az elegyben levő lítium-alumínium-hidrid-felesleget 20 ml etil-acetát és 20 ml víz lassú hozzáadásával óvatosan elbontjuk. Hidroklorid-sóvá alakítva 180 mg (14%) tiszta 4-klór-ciklohexil-amin-hidrokloridot (ol-55 vadáspont 220—221 °C) kapunk végtermékként. Elemzés C6 H 12 C1N . HCl-re: C H N 60 számított: 42,39 7,71 8,24; talált: 42,16 '7,76 8,33 A D) példában leírt módszert követve állítunk elő l,l-difenil-3-(4-klór-ciklohexil)-karbamidot, azzal akü-65 lönbséggel, hogy 30 ml tetrahidrofuránban oldott 660 4
