166760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vércukorszintcsökkentő hatású piridinkarboxamid-szulfonil-karbamidok előállítására

3 166760 •A A találmány szerinti vegyületek előállítása céljából II általános képletű, megfelelően szubsztituált szulfonamid-vegyületet R'NCO általános képletű szerves izocianáttal reagáltatunk, mely utóbbiban R' megfelel a kívánt végtermék karbamidrészének fentebb meghatározott 1--szubsztituense jelentésének. Ezt a reakciót szokás szerint bázikus oldószerközegben hajtjuk végre, előnyösen proton alakjában való lehasadásra hajlamos hidrogénatomot nem tartalmazó szerves oldószert, mint tetrahidrofuránt, dimetil-szulfoxidot vagy dimetil-formamídot használunk, kis mól-feleslegben alkalmazott bázis, mint trietil-amin vagy nátrium-hidrid (ásványi olajban) jelenlétében, mely az oldószerhez hozzákeverhető. A fenti izocianát-reagensek (R'NCO) vagy ismert vegyületek, vagy könnyen előállíthatók a szakemberek előtt jól ismert módszerek segítségével, könnyen hozzáférhető anyagokból kiindulva. A gyakorlatban általában előnyösen legalább 1 mólekvivalens izocianátot használunk a találmány szerinti fenti reakcióban, de a legjobb eredményeket gyakran e reagens kis feleslegével érjük el. Bár a reakciót bármilyen, a visszafolyatási hőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten végrehajthatjuk, a gyakorlatban mégis megfelelőbb magasabb hőmérsékletet használni a reakcióidő megrövidítése céljából, amely — az előállítandó benzolszulfonil-karbamidtól függően — néhány perctől 24 óráig terjedhet. A reakció végbemenetele után a termék szokásos módon kinyerhető a reakcióelegyből, például kis savfelesleget, mint sósavat tartalmazójeges vízbe öntve, amikor a kívánt benzolszulfonil-karbamid könnyen kiválik az oldatból és utána például szívatással és szűréssel összegyűjthető. A találmány szerinti vegyületek előállításának másik módja szerint a II általános képletű benzolszulfamidot alkálifém- vagy alkáliföldfémsó formájában (mint ilyet használva, vagy a reakcióban in situ előállítva) megfelelő 1,1,3-triszubsztituált (R")2

NCONHR' általános képletű karbamiddal reagáltatjuk, mely képletben R" árucsoportot, mint fenil-, p-klór-fenil-, p-bróm-fenil-, p-nitro-fenil-, p-acetil-amino-fenil-, p-tolil-, p-anizil-, alfa-naftil-, beta-naftilcsoportot vagy hasonlót jelent. Ezt a reakciót előnyösen közömbös, poláris oldószer-közegben hajtjuk végre. Ilyen fajta szerves oldószerek például az N,N-dialkü-kisszénatomszámú alkánamidok, mint dimetil-formamid, dimetil-acetamid, valamint kisszénatomszámú dialkil-szulfoxidok, mint dimetil-szulfoxid, dietil-szulfoxid és di-n-propil-szulfoxid stb. Kívánatos, hogy a fenti oldószereket a reakcióban elegendő mennyiségben használjuk ahhoz, hogy az összes kiindulóanyag feloldódjék. Általában a a reakciót 20—150 °C között, 0,5—10 óra alatt hajtjuk végre. A reagenseket olyan relatív mennyiségben használjuk, hogy a benzolszulfonamid és az l,l-diaril-3--(monoszubsztituált)-karbamid mólaránya kívánatosan 1: 1—1: 2 legyen. A termék kinyerése céljából a reakcióelegyet először vízzel hígítjuk, majd a kapott oldat pH-ját szükség esetén legalább 8,0-ra állítjuk be. Ezután a lúgos vizes oldatot bármilyen vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk az (R')2

NH általános képletű diaril-amin melléktermék, valamint a nem reagált, vagy feleslegben levő kismennyiségű kiindulóanyag eltávolítása céljából. Utána a kívánt benzolszulfonil-karbamidterméket a lúgos vizes rétegből izoláljuk; a lúgos oldathoz elegendő mennyiségű híg vizes savat adva a kívánt szulfonil-karbamid kiválik az oldatból. A reakcióhoz szükséges kiindulási anyagok két főtípusa, a benzolszulfonamidok, illetve az l,l-diaril-3--(monoszubsztituált)-karbamidok a szakemberek számára ismert módon könnyen előállíthatók a szerves kémia 5 szokásos módszereivel. Például a benzolszulfamidok, amelyek új vegyületek és a korábban leírt izocianátmódszer kiindulóanyagául is szolgálnak, a szerves szintézisek klasszikus módszereivel állíthatók elő az ismert 4-(2-amino-etil)-benzolszulfonamidból kiindulva, a le-10 írás kísérleti fejezetében részletesen ismertetett eljárással (lásd például az A—C) példákat/Másrészről az 1,1-diaril-3-(monoszubsztituált)-karbamidokat könnyen előállíthatjuk szokásos szerves reagensekből, jól ismert standard eljárásokkal; például a kívánt 1,1,3-triszubsztituált 15 karbamid előállítható, ha a megfelelő diszubsztituált (R")2

NCOCl általános képletű karbamil-kloridot a megfelelő aminnal (R'NH2

) kezeljük J. F. L. Rendler általános módszerével (Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 33, 64, 1914). 20 A találmány szerinti eljárásban az említett gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sók előállítására alkalmas bázisok nem mérgező sókat képeznek a leírt savas benzolszulfonil-karbamidokkal, például l-ciklohexil-3- {4--[2-(5-bróm-2-metoxi-nikotinamido)-etil]-benzolszu!fonil-25 -karbamiddal. E sajátos nem-mérgező bázisos sók természete olyan, hogy kationjaik a használt széles dózistartományban sem mérgezőek. Ilyen kationokra példa a nátrium, kálium, kalcium és magnézium stb. E sók könynyen előállíthatók, ha a fenti benzolszulfonil-karbami-30 dókat a kívánt, gyógyszerészetileg elfogadható bázis, illetve gyógyszerészetileg elfogadható kationokat tartalmazó oxidjaik, hidroxidjaik vagy karbonátjaik vizes oldatával kezeljük, majd a képződött oldatot — előnyösen csökkentett nyomáson — szárazra pároljuk. Úgy is elő-35 állíthatjuk őket, hogy az említett savas vegyület kisszénatomszámú alkános oldatát a kívánt alkálifém-alkoxiddal elegyítjük, majd a kapott oldatot az előbbiek szerint bepároljuk. Mindkét esetben sztöchiometrikus mennyiségű reagenseket kell használni a reakció teljességének és 40 a kívánt végtermék maximális kitermelésének a biztosítása céljából. Mint említettük, a találmány szerinti benzolszulfonil-karbamid-vegyületek valamennyien orálisan adagolható vércukorszintcsökkentő anyagokként használhatók, 45 minthogy cukorbeteg és nem cukorbeteg egyéneknél statisztikusán szignifikáns mértékben vércukorszintet csökkentő képességgel rendelkeznek. Például az l-(ciklohexil) -3 - {4 -[2 -(5 -bróm -2-metoxi-nikotinamido)-etil] --benzolszulfonil}-karbamid (valamint a nátriumsó), 50 mely a találmány tipikus és előnyben részesített vegyülete, normális éheztetett patkányoknál, valamint táplált patkányoknál és kutyáknál jelentősen csökkentik a %'ércukorszintet, 0,1—5 mg/kg intraperitoneális dózisban adagolva, lényeges mérgező mellékhatások nélkül. A ta-55 lálmány szerinti többi vegyület hasonló hatású. Ezenfelül a találmány szerint előállított összes vegyület orálisan alkalmazható anélkül, hogy jelentősebb kellemetlen farmakológiai mellékreakciókkal járnának, 0,05—1,0 mg/testsúly kg napi dózisszinten adva, bár az adagolásban a 60 körülményektől és a kezelt egyén reagálásától függően, valamint az orális készítmény sajátos típusa szerint szükségszetű változtatások eszközölhetők. A találmány szerinti benzolszulfonil-karbamid-vegyületek cukorbetegek kezelésére való felhasználását ille-65 tőén meg kell jegyezni, hogy e vegyületek akár önma-2-