166758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo [3,4-e] [1,4]-diazepin-vegyületek előállítására
15 166758 16 -dimetil-pirazolt kapunk, amely 95%-os etanolból való átkristályosítás után 168—170 C°-on olvad. (11) 5-klór-4-(3,4-diklór-benzoil> 1,3-dimetil-pirazol A vegyületet az (1) pontban leírt módon készítjük. 20 g 5-klór-l,3-dimetil-pirazolt (A) reagáltatunk 31 g 3,4 diklór-benzoil- kloriddal 20 g vízmentes aluminiumklorid 200 ml szimmetrikus-tetraklóretánnal készített szuszpenziójában. ß. 5-klór-4-(3-klór-2-metil-benzimidoil)-1,3-dimetilpirazol 24 g 4-bróm-5-klór-l,3-drmetil-pirazol (C) 500 ml víz-mentes éterrel készített oldatához keverés közben — 5 C° hőmérsékleten nitrogéngáz légkörben cseppenként hozzáadunk 80 ml 1,44 mólos n-heptános n-butillitium-oldatot. A kapott elegyet ezután 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ezután 17,5 g 3-klór-2--metil-benzonitrilt adunk, majd a reakcióelegyet 16 óra hosszat keverés közben visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez lehűtés után 200 ml telített, vizes ammóni* umklorid-oldatot adunk, a szerves fázist elkülönítjük és 200 ml 5 n sósavval, amelyet lehűtöttünk, extraháljuk. A savas kivonatot ezt követően meglúgosítjuk tömény, vizes ammóniumhidroxid-oldattal, a bázisos kivonatot ezután diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, maradékként 5-klór-4-(3-klór-2-metil-benzimidoil)-l,3-dimetil-pirazolt kapunk, amely minden további tisztítás nélkül felhasználható. C. l,6,7,8-tetrahidro-l,3-dimetil-4-fenil-pirazolo[3,4-í?][l,4]-diazepin 11,7 g 4-benzoil-5-klór-l,3-dimetil-pirazol (B) 9 g etiléndiamin és 125 ml l-metil-2-pirrolidinon elegyét keverjük és forraljuk visszafolyatás közben 16 óra hoszszat, utána pedig csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot hígított, vizes ammóniumhidroxid-oldattal elkeverjük és a bázisos elegyet diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, ily módon maradékként 1,6,7,8-tetrahidro-l,3-dimetil-4-fenil-pirazolo[3,4-e][l,4]diazepint kapunk, amely kloroform-izooktán-elegyből való átkristályosítás után 140—141 C°-on olvad. D. 4-(m-klórfenil)-l,4,5,6,7,8-hexahidro-l,3-dimetil--pirazolo[3,4-e][l,4]diazepin 40 g 5-klór-4-(m-klórbenzoil)-l,3-dimetil-pirazol és 120 ml 30 % -os vizes, ammóniumhidroxid-oldat elegyét zárt, nagynyomású kazánban 150—160 C°-on 20 óra hosszat forraljuk, utána lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot ezután alaposan elkeverjük diklórmetánnal és hígított vizes, nátriumhidroxid-oldattal, utána a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék az 5-amino-4-(m-klórbenzoil)-l,3-dimetil-pirazol, amely éterből való átkristályosítás után 107—109 C°-on olvad. 16 g 5-amino-4-(m-klórbenzoil)-l,3-dimetil-pirazol, 14,5 g brómacetilbromid és 200 ml kloroform elegyét visszafolyatás közben egy óra hosszat forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, először vízzel, utána pedig telített, vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 5-(2-brómacetamido)-4-(m-klórbenzoil)-1,3 -dimetil-pirazolt kapunk, amely éterből való átkristályosítás után 155—157 C9 -on olvad. 15 g ily módon előállított közbenső termék, 3 g nátriumazid és 30 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és utána 300 ml vízzel hígítjuk. A vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk és 5 az etilacetátos kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként 5-(2-azidoacetamido)-4-(m-klórbenzoil)-1,3-dimetil-pirazolt kapunk, amely éterből való átkristályosítás után 138—140 C°-on olvad. 10 10 g 5-(2-azidoacetamido)-4-(m-klórbenzoii)-l,3--dímetil-pirazol 90 ml etilacetáttal készített oldatához hozzáadunk 500 g szénre felvitt 5 %-os palládiumkatalizátort és a kapott elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten 3,5 kg/cm2 nyomáson hidrogénnel kezeljük. A kata-15 lizátorf~szűréssel elkülönítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként 4-(m-klórfenil)-6,8-dihidro-l,3-dirnetil-pirazolo[3,4-e][l,4]diazepin-7-(lH)-ont kapunk, amely acetonból való átkristályosítás után 255—256 C°-on olvad. 20 Olyan alumíniumhidrid-oldathoz, amelyet úgy készítettünk, hogy 2,7 g alumíniumklorid 60 ml éterrel készített oldatát 2,4 g lítiumalumíniumhidrid 150 ml tetrahidrofuránnal és 60 ml éterrel készült szuszpenziójához 25 adtuk, 5,8 g 4-(m-klórfenil)-6,8-dihidro-l,3-dimetil-pirazol[3,4-<?][l,4]diazepin-7(lH)-ont adunk és az elegyet 2-óra hosszat keverés közben visszafolyató-hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűtés után az elegyet egymásután kezeljük 6ml vízzel, 6ml 20 %-os vizes nátriumhidro-30 xid-oldattal és ismét 10 ml vízzel. A kapott vizes elegyet ezután, szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és maradékként 4-(m-klórfenil)-l,4-5,6,7,8-hexahidro-1,3-dimetil-pirazolo[3,4-e][ 1,4]diazepint kapunk. A hidroklorid-sót, amely 255 C°-on bomlás közben ol-35 vad, úgy készítjük, hogy a szabad bázis tetrahidrofuránnal készített oldatát csekély feleslegben levő 20%-os 2-propanolos sósav-oldattal keverjük és az elegyet éterrel hígítjuk. 40 E. 4-(m-klórfenil)-8-etil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-l,3-dimetil -pirazolo[3,4-e][l ,4]diazepin 11,0 g 4-(m-klórfenil)-l,6,7,8-tetrahidro-l,3-dimetil-pirazolo[3,4-e][l,4]diazepin, 12 ml ecetsavanhidrid és 100 ml diklórmetán elegyét 16 óra hosszat szobahőmér-45 sékleten tartjuk és utána csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon maradékként 8-acetil-4-(m-klórfenil)-1,6,7,8—tatrahidro-l,3-dimetil-pirazolo[3,4-e][l,4]diazepint kapunk. A monohidroklorid-sót úgy készítjük,hogy acetonban oldott szabad bázist kis feleslegben levő 20-%-50 os 2-propanolos sósav-oldattal kezeljük. E só 266—267 C°-on olvad. 11,0 g ily módon készített közbenső termék 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát olyan alumíniumhidrid-oldathoz adjuk hozzá, amelyet úgy készítettünk, 55 hogy 3,9 g alumíniumkloridot 80 ml éterben oldottunk és 3,6 g lítiumalumíniumhidrid 150 ml tetrahidrofurán és 75 ml éter elegyével létesített szuszpenzióhoz adtuk az oldatot, a kapott elegyet 90 percig szobahőmérsékleten keverjük és 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. 60 Lehűtés után az elegyhez egymást követően 9 ml vizet, 9 ml 20 %-os vizes nátriumhidroxid-oldatot és 14 ml vizet adunk. A vizes elegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként 4-(m-klórfenil)-8--etil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-l,3-dimetil-pirazoIo[3,4-e]-65 [l,4]diazepint kapunk. A dihidroklorid-sót, amely bom-8
