166758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo [3,4-e] [1,4]-diazepin-vegyületek előállítására

5 166758 6 tak metamfetarnint és még aktívabbnak nevezhető a vizsgált vegyület akkor, ha ugyanazon adagnál e vegyület még jobban akadályozza a tejfogyasztást azoknál az állatoknál, amelyek két órás várakozási időszak után kaptak metamfetarnint. Az előző vizsgálati módszert alkalmazva, lehetőség nyílik a klinikai gyakorlatban használatos antidepresszív anyagok, így az amitriplin és az imipramin, aktivitásának a kimutatására. Ily módon igazolható, hogy a leírt kísérlet alkalmas az antidepresszív aktivitás meghatározására. Ebben a kísérletben néhány jellemző találmány szerinti vegyületre kapott eredményt a következő táblázatban mutatunk be, ahol a táblázat után következő példákban előállított vegyületekre hivatkozunk. Ebben a táblázatban a tejfogyasztást 100 g testsúlyra ml-ben mindkét patkány-csoportra az említett adagszint esetére megadjuk. E két patkány-csoport közül az egyik az, amelyiknek a vizsgált vegyület beadása után 15 perccel adtunk metamfetarnint, a másik csoport pedig az, amelyiknek kétórás várakozási időszak után adtunk be metamfetarnint. A táblázatból látható, hogy bizonyos számú találmány szerinti vegyület esetén 2,5 mg/kg (bázis) adagnál jóval kisebb mennyiségeket adagolhatunk és még ezeknél a kis adag-szinteknél is hatásosak ezek az anyagok. Antidepresszív hatás Adag mg/kg (bázis) Tejfogyasztás, ml/100 g, Vegyület Adag mg/kg (bázis) 15 perces | 2 órás Adag mg/kg (bázis) várakozási időszak után 1 példa 10 0,0 0,1 5 0,1 0,1 2,5 0,0 0,2 1,25 1,35 0,4 0,63 1,35 1,35 0,32 3,5 4,1 2 (b). példa 10 0,2 0,0 5 0,2 0,0 2,5 1,8 0,0 1,25 2,8 3,2 0,63 2,8 3,1 0,32 3,7 4,4 3. példa 10 0,5 0,0 5 0,1 0,0 2,5 0,3 0,2 1,25 0,7 0,8 0,63 3,0 1,6 0,32 3,6 2,7 5b. példa 10 0,4 0,1 s 1,3 1,3 2,5 0,5 0,4 7. példa 5 0,1 0,0 2,5 0,1 0,0 1,25 0,8 0,6 0,63 2,0 1,4 0,32 2,2 2,9 0,16 2,2 4,3 9. példa 10 0,5 0,0 5 0,4 0,4 2,5 0,2 0,1 1,25 0,7 0,3 0,63 1,4 1,2 0,32 4,3 3,0 Antidepresszív hatás (folytatás) Adag mg/kg (bázis) Tejfogyasztás, ml/100 g, Vegyület Adag mg/kg (bázis) IS perces | 2 órás Adag mg/kg (bázis) várakozási időszak után 10. példa 10 0,8 0,2 5 0,3 0,5 2,5 0,5 0,6 11. példa 10 0,3 0,5 5 0,5 0,0 2,5 1,8 1,2 1,25 1,7 3,2 0,63 4,2 4,3 0,32 4,2 3,9 12. példa 10 0,2 0,2 5 0,3 0,2 2,5 2,9 0,3 1,25 2,9 2,6 0,63 3,4 4,9 0,32 4,1 4,5 14. példa 10 0,8 0,0 5 2,5 1,3 2,5 2,6 2,7 16. példa 10 0,4 0,2 5 0,6 0,0 2,5 0,1 0,7 1,25 0,5 0,0 0,63 0,6 0,4 0,32 0,7 1,4 17. példa 10 1,2 0,8 5 0,1 1,7 2,5 1,3 0,8 18. példa 5 0,5 0,4 2,5 0,1 0,4 1,25 0,8 2,2 19. példa 5 1,6 1,0 2,5 1,6 1,0 1,25 3,4 2,6 Imipramin 10 0,0 0,0 [Negwer 3335 5 0,5 0,1 (1971)] 2,5 3,3 2,2 A találmány szerinti vegyületek akár orálisan, akár parenterálisan beadhatók. Ezek a vegyületek szilárd yagy folyékony vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel kombinálhatók és különböző mennyiségekben használhatók az egyes gyógyszerészeti formákban. Ilyen gyógyszerészeti formák a tabletták, kapszulák, porok, továbbá a vizes vagy nem-vizes szuszpenziók vagy oldatok, A találmány szerinti eljárást a következőkben példákon is bemutatjuk. A kiindulási anyagok után zárójelben álló betű az alábbi irodalmi helyeket jelenti: (A): J. prakt. Chem., 110 (1925), 153 (B): 3 558 605 sz. amerikai egyesült államokbeli szab. leírás. (C): 3 660 425 sz. amerikai egyesült államokbeli szab. leírás. 1. példa Az 54 g 5-klór-4-(m-klórbenzoü)-l,3-dimetil-pirazolból, 20 g etiléndiaminból és 80 ml l-metil-2-pirrolidinonból készített elegyet keverjük és 18 óra hosszat visszalő 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3