166758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo [3,4-e] [1,4]-diazepin-vegyületek előállítására

166758 7 8 folyatás közben forraljuk, majd utána csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 350 ml normál sósavban oldjuk, és a kapott oldatot 0—5 C°-ra hűtjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, és hígított, vizes nátriumhidroxid-oldattal keverjük össze. A bázisos elegyet diklórmetánnal extraháljuk, a kivonatot szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 4-(m-klórfenil)-1,6,7,8-tetrahidro-1,3-dimetil-pirazolo[3,4-É?][l ,4]diazepint kapunk. Op.: 182—184 C° etilacetát-petroléterelegyből való átkristályosítás után. Kitermelés 34 g (62%). Egy kis mennyiségű, fenti módon előállított szabad bázis alakú terméket acetonban oldunk, és a kapott oldathoz kis feleslegben 20%-os 2-propanolos sósavoldatot adunk. Az ekkor keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. A kapott termék a 4-(m-klórfenil)-1,6,7,8-tetrahidro-1,3-dimetil-pirazolo[3,4-e][l,4]diazepin monohidroklorid sója. Op.: 275 C° (bomlik) 2-propanolból való átkristályosítás után. 2. példa Az 1. példában leírt eljárás szerint dolgozunk és ily módon a következő 4-aril-pirazolo[3,4-e][l,4]diazepinvegyületeket kapjuk az előbb leírt reakciókat követve. a) Amennyiben 57 g 5-klór-4-(m-klórbenzoil)-l-etil-3-metilpirazolt 20 g etiléndiaminnal reagáltatunk 80 ml l-metil-2-pirrolidinonban 4-(m-klórfenil)-l,6,7,8-tetrahidro-l-etil-3-metil-pirazolo[3,4-e][l,4]diazepint kapunk. b) Amennyiben 13 g 5-klór-l,3-dimetil-4-(m-toluil)-pirazolt 6 g etiléndiaminnal reagáltatunk 50 ml 1-metil-2-pirrolidinonbanl,6,7,8-tetrahidro-l,3-dimetil-4-(rn-toluil)-pirazolo[3,4-e][l,4]diazepint kapunk. A monohidroklorid-sót az 1. példában leírt módon állítjuk elő. E só olvadáspontja 2-propanolból való átkristályosítás után 244—246 C°. 3. példa 16 g 4-(m-brómbenzoil)-5-klór-l,3-dimetil-pirazol és 30 ml etiléndiamin elegyét keverjük és visszafolyatás közben 20 óra hosszat forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és vízzel hígítjuk. A vizes elegyet diklórmetánnal extraháljuk és az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk éscsökkentett nyomáson bepároljuk. Az ily módon kapott maradék a 4-(m-brómfenil)-l,6,7,8-tetrahidro-l,3-dimetil-pirazolo[3,4-e][l,4]diazepin, amelynek az olvadáspontja acetonból való átkristályosítás után 153— 155 C°. Kitermelés: 11 g (78%). 4. példa 14 g 4-(m-brómbenzoil)-5-klór-3-etil-l-metil-pirazol és 30 ml etiléndiamin elegyét keverjük és 16 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 1 n sósav és benzol között megoszthatjuk, a savas fázist elkülönítjük és tömény, vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A bázisos elegyet diklórmetánnal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 11 g (78%) 4-(m-brómfenil) -3-etil-l,6,7,8-tetrahidro-l-metil-pirazolo[3,4-e][l,4]diazepint kapunk. Ezt a szabad bázis alakú terméket 25 ml 2-propanolban oldjuk és az oldathoz kis feleslegben 5 20%-os 2-propanolos sósav-oldatot adunk. A kapott elegyet ezután megfelelő mennyiségű acetonnal hígítjuk és ily módon egy csapadékot kapunk, amely a 4-(m-brómfenil)-3-etil-l,6,7,8-tetrahidro-l-metil-pirazolo[3,4--e][l>4]diazepin-monohidroklorid. Ezt a terméket szű-10 réssel elkülönítjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. Op.: 289—291 C° (bomlik). Kitermelés: 8 g (50%). 15 5. példa a) 30 g 5-klór-4-(m-fluorbenzoil)-l,3-dimetil-pirazol, 11 g etiléndíamin és 25 ml xilol (139—140 C°-on forró izomerelegy) keverékét keverés közben 4 óra hosszat 20 visszafolyatás közben forraljuk és utána szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyet 100 ml benzollal hígítjuk és a kapott oldatot 150 ml In vizes nátriumhidroxid-oldattal alaposan összekeverjük. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepárol-25 juk. A kapott maradékot 200 ml n sósavval keverjük és a savas elegyet szűrjük. A szűrletet tömény, vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a bázisos elegyet diklórmetánnal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 30 Ily módon 11,5 g (37%) 4-(m-fluorfenil)-l,6,7,8-tetrahidro-l,3-dimetil-pirazolo[3,4-e][l,4]diazepin-monohidrátot kapunk. E termék olvadáspontja vizes etanolbót való átkristályosítás után 114—116 C°. b) A fenti«,) pontban leírt módszer szerint dolgozunk 35 és 30 g 5-klór-3-etil-4-(m-fluorbenzoil)-l-metil-pirazolt 6 ml etilénaminnal reagáltatunk 10 ml xilolban, ily módon 11 g (52%) 3-etil-4-(rn-fiuorfenil)-l,6,7,8-tetrahidro-l-metil-pirazolo[3,4-e][l,4]diazepint kapunk. A termék benzol-^-petroléter-elegyből való átkristályosítás 40 után 143—145 C°-on olvad. 6. példa 45 20 g 5-klór-3-etil-l-metil-4-(m-toluil)-pirazol, 15 ml etiléndiamin és 100 ml piridin elegyét keverjük és 18 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 200 ml 50 2 n sósavval elkeverjük, a savas elegyet éterrel extraháljuk, az extraktumot döntjük. A savas elegyet ezután meglúgosítjuk tömény, vizes nátriumhidroxid-oldattal és a bázisos elegyet diklórmetánnal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk és 15 g 55 (75%) olajszerű maradékot kapunk, amely a 3-etil-l,6,7,8-tetrahidro-l-metil-4-(m-tolil)-pirazolo[3,4-e][l,4] diazepin. A szabad bázis alakú termék 15 g-ját 25 ml acetonitrilben oldjuk és a kapott oldatot összekeverjük 5,5 g maleinsav 40 ml acetonitrillel készített oldatával. 60 A keletkező oldatot éterrel hígítjuk és 0—5 C°-ra lehűtjük. Ekkor szilárd csapadékot kapunk, amely a 3-etil-l,6,7,8-tetrahidro-l-metil-4-(m-tolil)-pirazolo[3,4--e][l,4]diazepin-monomaleát. E terméket szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 65 Op.: 177—178 C°. Kitermelés: 12 g (24%). 4