166757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-helyzetben helyettesített pirido (2,3-D) pirimidin-származékok és ily vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 166757 10 léten tartjuk. Az anyalúgot vákuumban beszárítjuk, amikor egy nyúlós terméket kapunk. Ezt forró etanolban oldjuk és éterrel kicsapjuk, ily módon 0,21 g amorf termékhez jutunk. Állás közben a termék ragadóssá válik, és nem kristályosítható, annak ellenére, hogy papírkromatográfiás vizsgálattal A, B és C futtatószert alkalmazva homogénnek mutatkozik. A nyers terméket difeniléterrel visszafolyató hűtő alatt forraltuk, azonban a termék oldhatatlannak mutatkozott. A terméket 2-etoxi-etanolban oldjuk, 2 óra hosszat vízfürdőn melegítjük, ily módon két kék színben fluoreszkáló terméket és több kismennyiségben jelenlevő vegyületet kapunk. A nyers terméket rövid ideig olvadáspontján tartva, megkapjuk a gyorsabban diffundáló fluoreszkáló terméket. Az olvadékot éterben felvesszük és szűrjük. Az anyagot vizes etanolban oldva és éterrel kicsapva nyúlós terméket kapunk és néhány napig állni hagyva lassan megkeményedik, barnás színű szilárd anyag formájában, amikoris 2,3,4,8-tetrahidro-5,6--dimetil-2,4-dioxo-8-D-ribitil-pirido[2,3,-d]pirimidint (17. vegyület) kapunk. Op.: 220—222 C°. Tömegspektrográfiás vizsgálattal 325,1720-es mólsúly kapunk. A C14 H 19 N 3 0 6 összegképlethez tartozó molekulasúly 325,12737. 10. példa 2,3,4,8-tetrahidro-8-(2-hidroxietil)-6,7-dimetil-2,4-dioxo-pirido[2,3-d]pirimidin (18. vegyület). aj 8,5 g 4-(2-hidroxietil-amino)uracilt oldunk enyhe melegítés közben 60 ml 85%-os foszforsavban. 6,1 g (0,05 mól) 85%-os tisztaságú 2-metil-bután-3-on-l-al-t adunk az elegyhez, majd 3 óra hosszat vízfürdőn melegítjük. A barna elegyet 250 ml vízbe öntjük és egy éjjelen át 0 C°-on tartjuk. A csapadékot eldobjuk, majd az anyalúgot nátriumhidroxid oldat segítségével 5 pH értékre állítjuk be. Hűtés segítségével halvány barna csapadékot kapunk, amit négyszeres mennyiségű vízből átkristályosítva 1,2 g (10%) a cím szerinti pirido-pirimidint kapjuk színtelen kristályok formájában. Op.: 310 C° (lassú bomlás). Analízis a Cu H 13 N 3 0 3 képlet alapján: számított: C: 56,16%, H: 5,53%, N: 17,86%; talált: C: 56,14%, H: 5,83%, N: 17,88%. b) 3,4 g (0,02 mól) 4-(2-hidroxietil-amino)-uracilt és 2,45 g (0,02 mól) 85%-os tisztaságú 2-metil-bután-3-on-1-al-nátrium-sóját 25 ml 0,1 n sósavval visszafolyató hűtő segítségével forraljuk, a keveréket 1 n sósav segítségével 2 pH értékre állítjuk. Két óra elteltével a forró oldatot szűrjük és hűtjük. Vákuumban az oldatot betömenyítjük, amíg a kristályosodás megkezdődik, ezt követően vizes etanolból (aktív szenet alkalmazva) átkristályosítjuk; ily módon színtelen kristályok formájában 2,2 g (47%) a cím szerinti pirido-pirimidint kapjunk. Op.: 310—312 C° (bomlás). c) A fenti reakciót 0,1 n sósavval megismételjük, a nátrium-só helyett a ketoaldehid dimetilacetálját alkalmazva. Ebben az eljárásban kevesebb oldószert alkalmazunk, ugyanakkor a hozam növekedése (58%) tapasztalható. 11. példa l,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-8-(2-hidroxietil)-6,7-dimetil-2,4-dioxo-pirido[2,3-íf]pirimidin. 5 0,235 g (0,001 mól) tetrahidro-8-(2-hidroxietil)-6,7--dimetil-2,4-dioxo-pirido[2,3,í/]pirimidint 25 ml vízben szuszpendálunk, majd 100 mg platinaoxid jelenlétében hidrogénezzük. Az elméleti 0,002 mól hidrogén felvé-10 tele után a katalizátort eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Vizes etanolból átkristályosítva 0,215 g 90%-os fehér port kapunk. Op.: 244—247 C°. Analízis a Cu H 17 N 3 0 3 képlet alapján: számított: C: 55,24%, H: 7,11%, N: 17,98%; 15 talált: C: 54,8%, H: 7,10%, N: 17,70%. 12. példa 20 2,3,4,8-tetrahidro-8-(2-hidroxietil)-5,7-dimetil-2,4-dioxo-pirido[2,3-rf]pirimidin (19. vegyület). 3,4 g (0,02 mól) 4-(2-hidroxietil-amino)-uracilt és 12,0 g (0,12 mól) acetilacetont 100 ml 0,1 n sósavban vissza-25 folyató hűtő alatt 7 napig forralunk. Az oldatot vákuumban betömenyítjük és hűtjük. A csapadékot szűrjük és vízből (aktív szenet alkalmazva) átkristályosítjuk. 0,65 g, 14% a cím szerinti pirido-pirimidint kapjuk színtelen kristályok formájában. Op. >360 C°. 30 Analízis a Cu H 13 N 3 0 3 képlet alapján: számított: C: 56,16%, H: 5,53%, N: 17,86%; talált: C: 55,86%, H: 5,68%, N: 17,7%. 35 13. példa 5-etil-2,3,4,8-tetrahidro-8-(2-hidroxietil)-2,4-dioxo-pirido[2,3-«T]pirimidin (20). 40 1,7 g (0,01 mól) 4-(2-hidroxietil-amino-uracilt és 1,5 g 0,01 mól pentán-3-on-l-al-dimetilacetált 4 óra hosszat 0,1 n sósavban visszafolyató hűtő alatt kezeljük, majd egy éjjelen át 0 C°-on tartjuk. A csapadékot szűrjük, ez azonban igen kevés pirido-pirimidint tartalmazott (a 45 szilárd anyag feltehetően 1,3,5-tripropionil-benzol). Az anyalúgot vákuumban betömenyítjük, amíg a csapadékképződés megkezdődik, majd hűtjük. A terméket leszűrjük és vizes etanolból átkristályosítjuk, amikor , színtelen tűk formájában 0,76 g (32,5%) cím szerinti 50 pirido-pirimidint kapunk. Op.: 249—251 C° (bomlás). Analízis a C11 H 13 N 3 0 3 képlet alapján: számított: C: 56,16%, H: 5,53%, N: 17,86%; talált: C: 56,06%, H: 5,75%, N: 17,85%.' További 0,39 g (16%) terméket kapunk, ha az anya-55 lúgot betömenyítjük, lehűtjük, majd a csapadékot vizes etanolból átkristályosítjuk. 14. példa 60 2,3,4,8-tetrahidro-8-(2-hidroxietil)-2,4-dioxo-pirido[2,3-í/]pirimidin (21. vegyület). a) 4,4 g (0,02 mól) malonaldehid-tetraetilacetát és 3,42 g (0,02 mól) 4-(2-hidroxietil-amino)-uracilt 25 ml 65 85%-os foszforsavban forralunk egy óra hosszat. Az 5