166757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-helyzetben helyettesített pirido (2,3-D) pirimidin-származékok és ily vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 166757 12 elegyet 160 ml vízhez adjuk és az előbbiek szerint járunk el. Vizes etanolból átkristályosítva (aktív szénnel) halvány sárga kristályok formájában 0,46 g, (11%) cím szerinti pirido-pirimidint kapunk. Op.: 280 C° (bomlás). Analízis a C9 H 9 N 3 0 3 képlet alapján: számított: C: 52,17%, H: 4,35%, N: 20,29%; talált: C: 51,78%, H: 4,51%, N: 20,23%. b) A reakciót megismételjük oly módon, hogy a reakciót 25 ml 0,1 n sósavban végezzük visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot vákuumban betöményítjük, és hűtjük. A terméket vizes etanolból átkristályosítjuk, amikor 2,73 g, (66%) cím szerinti pirido-pirimidint kapunk. 15. példa 2,3,4,8-tetrahidro-6,7-dimetil-2,4-dioxo-8-D-ribitil-pirido[2,3-c?]pirimidin (22. vegyület). 2,6 g 4-D-ribitil-aminouracilt (0,01 mól) és 1,22 g (0,01 mól) 85%-os tisztaságú 2-metil-bután-3-on-l-al-nátrium-sóját 2 óra hosszat 40 ml 0,5 n sósavban forraljuk. Az oldatot szűrjük és vákuumban 5 ml-re koncentráljuk. Etanolt adunk hozzá, amíg a csapadékkiválás megkezdődik, majd az elegyet hűtjük. A terméket összegyűjtjük és vizes etanolból átkristályosítjuk, amikor 0,65 g, (20%) cím szerinti pirido-pirimidint kapunk, színtelen kristályok formájában. Op.: 247—249 C° (bomlás). Analízis a C14 H 19 N 3 0 6 . CH 3 CH 2 OH képlet alapján: számított: C: 51,75%, H: 6,74%, N: 11,32%; talált: C: 51,52%, H: 6,66%, N: 11,53%. 16. példa Tablettát készítünk az alábbi összetevőkből: i2,3,4,8-tetrahidro-6,7-dimetil-2,4-dioxo-8-D-ribitil-pirido[2,3-í/]pirimidin 350 mg ii keményítő (British Pharmacopola 75 mg iii zselatin (British Pharmacopeia minőség) 7 mg iv magnézium-sztearát 10 mg Az i és ii komponenseket összekeverjük és granuláljuk 10%-os (Btitish Pharmacopola szerint tisztított) vízzel készült zselatin oldattal. A szárított anyagot magnézium-sztearáttal összekeverjük és tablettát préselünk belőle. 17. példa Szuszpenziót készítünk az alábbi összetevőkből: i 2,3,4,8-tetrahidro-2,4-dioxo-8-D-ribitil[2,3-í/]pirimidin 125 mg ii tragant (British Pharmacopola minőség) 10 mg iii szacharóz 2,0 g iv glicerin 0,5 g v ánizsolaj 0,001 ml vi alkohol 95%-os (British Pharmacopola minőség) 0,01 ml vii víz (British Pharmacopola minőség) ad 5 ml Az i komponenst az ii, iii, iv és vii komponens feléből készült gélhez diszpergáljuk. Ehhez a diszperzióhoz v komponensnek vi komponenssel készült oldatát adjuk. A vii komponens maradékával a szuszpenziót ki-5 egészítjük. 18. példa 10 2,3,4,8-tetrahidro-2,4-dioxo-8-D-ribitil-pirido[2,3-í/]pirimidin (23. vegyület) 2,61 g (0,01 mól) 4-D-ribitil-aminouracilt és 2,2 g (0,01 mól) malonaldehid-tetraetilacetált 10 ml 0,1 n 15 sósavban oldunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat hőkezeljük. A vörös színű oldatot aktív szénnel kezeljük, szűrjük, majd vákuumban 3 ml-re betöményítjük. Ehhez etanolt adva a terméket kicsapjuk. A kapott anyagot átkristályosítva 1,22 g (41%-os 20 hozam) csaknem fehér színű cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 228—230 C° (bomlás). Analízis a G12 H 15 N 3 0 6 képlet alapján: számított: C =48,49%, H=5,05%, N = 14,14%; talált: C =48,48%, H=5,21%, N = 14,12%. 19. példa 2,3,4,8-tetrahidro-7-metil-2,4-dioxo-8-D-ribitil-pirido-30 [2,3-í/]pirimidin előállítása. 0,52 g 4-D-ribitil-amino-uracilt 10 ml 0,5 n sósavban oldunk és ezt 1 ml aceto-acetaldehid-dimetil-acetálhoz adjuk. Az elegyet két óra hosszat visszafolyató hűtő 35 alkalmazásával forraljuk. A mély vörös színű oldatot (amely 1 pH-nál 356 és 322 nm-nél jellegzetes UV abszorpciót mutat) híg nátriumhidroxid-oldat segítségével 7 pH értékre állítjuk be, majd 40 C°-on 2 ml-re bepároljuk. Az oldatot Amberlite CG—50 kationcserélő 40 gyantán (oszlopméret: 20X3,5 cm) kromatografáljuk. A terméket vízzel eluáljuk, a frakciók ultraibolya abszorpcióját megvizsgáljuk. A 700 ml vizes eluátumot szárazra párolva barna olajat kapunk, amely etanolos kezelés hatására megszilárdul. A kapott terméket etanol— 45 víz elegyéből átkristályosítva halvány sárga kristályok formájában 304 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Infravörös spektrum (KBr): maximum: 3500—3100cm_1 -nél(OH) 1695 cm_1 -nél (karbonil) 50 MMR spektrum (100 MHz D20-ban): T7,18 (3 H, szingulett, Cl3 ) 6,40—4,97 (széles multiple« + H20 csúcs, ribitil) 2,86 (1H, dublett, J =9Hz, 6—H) 1,54 (1H, dublett, J =9Hz, 5—H) 55 Ultraibolya spektrum: Vax = 356» 323 > 276 nm-nél (pH = 1) 367, 262 nm-nél (pH = 13) 60 20. példa 2,3,4,8-tetrahidro-6-metil-2,4-dioxo-8-D-ribitil-pirido[2,3-rf]pirimidin előállítása. 0,80 4-D-ribitil-aminouracilt oldunk 8 ml víz és 2 ml 65 koncentrált sósav elegyében. Az oldatot 1 ml metakrole-6
