166755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-endo-benzoiloxi-N-(amino-) rövidszénláncú) -alkil)-biciklo-(2,2,1) heptán-2,3-DI- endo- karbonsavamidek előállítására
3 166755 4 gyületek előállítását és lítiumalumíniumhidrides redukcióját ismertetik. A képletekben R alkilcsoportot jelent. g) Worall [J. Am. Chem. Soc. 82 5707—5711 (I960)] a (XV)., (XVI), (XVII) és (XVIII) képletű vegyületek előállításáról számolnak be. h) Az 1 179 205. lajstromszámú NSZK-beli közrebocsátási irat a (XIX) általános képletű vegyületek előállítását ismerteti. A képletben a biciklo[2,2,2]oktán gyűrűrendszer telített vagy telítetlen lehet, és adott esetben szubsztituenseket hordozhat, R és R1 1—5 szénatomos alkilcsoportot vagy alkenilcsoportot vagy a nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot jelenthet, R2 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, n 2—5 közötti egész számot jelent, X halogén aniont jelent. A leírás szerint a kvaterner vegyületek gyógyászati hatással rendelkeznek, így keringési megbetegedések, például magas vérnyomás kezelésére alkalmazhatók. A jelen találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek endo-aroiloxi — endo-szubsztituált imidek, amelyek jobbra- és balraforgató optikai izomer formában létezhetnek. Az izomereket a biciklo-gyűrűrendszer 2., 3. és 5. helyzetű hidrogéntől különböző kötések relatív helyzete alapján különböztetjük meg. Ha ezek a kötések a C7 híddal megegyező oldalon vannak, a vegyület exo-exo formájú. Ha a felsorolt kötések mind a C7 híddal ellentétes oldalon helyezkednek el, akkor a vegyület endo-endo formájú. Ha a hidrogéntől különböző 5. helyzetű kötés a C7 híddal azonos oldalon van, a hasonló 2. és 3. kötések pedig az említett híddal ellentétes oldalon helyezkednek el, a vegyület az 5-exo-2,3-endo izomernek felel meg. Ha a hidrogéntől különböző 5. helyzetű kötés a C7 híddal ellentétes oldalon helyezkedik el a hidrogéntől különböző 2. és 3. kötések pedig a fenti híddal megegyező oldalon vannak, akkor a vegyület az endo-exo izomernek felel meg. Az exo-exo izomerre példaként a (X) vegyületet, az endo-endo izomerre példaként az (I) általános képletű vegyületet mutatjuk be. A találmány szerinti eljárás oltalmi köre kizárólag az (I) általános képletű endo-endo izomerekre, ezen belül mind a jobbraforgató, mind pedig a balraforgató módosulatokra vonatkozik. A találmány szerinti eljárásban kizárólag az endo-endo izomer képződik. A találmány szerintitől eltérő eljárással előállítottunk néhány exo-endo izomert és azt találtuk, hogy ezek a vegyületek — például az 5-exo-benzoiloxi-N-(3-dimetilaminopropil)-biciklo[2,2,l]heptán-2,3-di-endo-karbonsavimid-hidroklorid — hatástalan kardiális arritmia ellen. A találmány szerinti eljárással előállított racém vegyületeket diasztereomer sóképzéssel, majd a só frakcionált kristályosításával választhatjuk szét optikai izomerekre. Sóképzésre például (+) vagy (—)-borkősavat vagy D-( — )-kámforszulfonsavat alkalmazhatunk. Az eljárást részletesen a példákban ismertetjük. A leírásban használt „rövidszénláncú alkilcsoport" kifejezésen 1—4 szénatomos alkilcsoportot értünk. A „rövidszénláncú alkoxicsoport" 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent. A „gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók" kifejezésen a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek olyan szervetlen és szerves savakkal képzett sóit értjük, amelyek aminocsoportot tartalmazó gyógyhatású vegyületekkel atoxikus sókat 5 képeznek. A találmány szerinti eljárás tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási 10 módja az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik, ahol R1, R 2 és R 3 szubsztituens a benzoilcsoportban a gyűrű 3-, 4- és 5-helyzetű szématomjához kapcsolódik. Ez utóbbi vegyületek közül különösen 15 azokat tartjuk jelentősnek, amelyekben R1 , R 2 és R 3 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkoxicsoportot, nitrocsoportot vagy klóratomot jelent, n 2 és 4 közötti egész számot jelent, R4 és R 5 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsopor-20 tot vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt (1) képletű csoportot jelent. A találmány szerinti eljárással célszerűen a fenti módon definiált (I) általános képletű vegyületek lényegileg tiszta jobbraforgató és balraforgató módosulatát állí-25 juk elő. A találmány szerinti eljárás legelőnyösebb foganatosítási módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket készítünk, amelyekben R1, R 2 és R 3 hidrogénatomot jelent, 30 n értéke 3, R4 és R 5 metilcsoportot jelent. A fenti vegyületnek célszerűen a hidroklorid-sóját állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szol-35 gáló találmány szerinti eljárás lényegileg a következő lépésekből áll: 1) endo-eisz-biciklo[2,2, l]hept-5-én-2,3-dikarbonsav-anhidridet tömény ásványi savval reagáltatunk, és így (II) képletű endo-endo módosulatú vegyületet állítunk 40 elő. 2) A (II) képletű vegyületet legalább ekvimoláris menynyiségű acetükloriddal, foszfortrikloriddal vagy tionilkloriddal forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióterméket vákuumban megszárítva olajos anyagot ka-45 punk. 3) A 2) lépésben kapott vegyületet legalább ekvivalens moláris mennyiségű NH2 -(CH 2 ) n -Z általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amely utóbbi képletben Z nitrilcsoportot vagy -NR4 R 5 általános képletű cso-50 portot jelent, amely utóbbi képletben R4 és R 5 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt (1), (3) vagy (4) képletű csoportot jelent. n értéke megegyezik a fent megadottakkal, azzal a 55 feltétellel, hogy amennyiben Z nitrilcsoportot jelent, n értéke 2 vagy 3. A reakciót szerves oldószerben hajtjuk végre oly módon, hogy a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 4) A 3) lépés szerint előállított vegyületet legalább ekvi-60 valens moláris mennyiségű (XXI) általános képletű benzoilhalogeniddel reagáltatjuk, amely képletben X klór-, bróm vagy jódatomot jelent, R1 , R 2 és R 3 jelentése megegyezik a fent megadottakkal. Az átalakítást szerves oldószerben valósítjuk meg. 65 Ha a kapott termékben Z nitrilcsoportot jelent, akkor 2
