166755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-endo-benzoiloxi-N-(amino-) rövidszénláncú) -alkil)-biciklo-(2,2,1) heptán-2,3-DI- endo- karbonsavamidek előállítására
166755 ezt a csoportot redukcióval aminocsoporttá alakítjuk át és a keletkezett (I) általános képletű származékot kívánság szerint gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk át. Az 1) lépésben a dikarbonsav-anhidridből úgy készíthetünk (II) képletű lakton-karbonsavat, hogy az anhidridet — előnyösen vizes szuszpenzióban — tömény ásványi savval, célszerűen tömény kénsavval vagy tömény sósavval reagáltatjuk. Ha a választott ásványi savval — például kénsavval — lejátszódó reakció erősen exoterm, nincs szükség a reakcióelegy melegítésére. Ha egyéb ásványi savat alkalmazunk, például az átalakítást sósavval hajtjuk végre, akkor a reakcióelegyet célszerű melegíteni. Ezt a legkényelmesebben visszafolyató hűtő alatt végzett forralással hajthatjuk végre. A fentiek szerint előállított (II) képletű lakton-karbonsavat legalább ekvimoláris mennyiségű halogénezőszerrel.így acetilkloriddal, foszfortrikloriddal vagytionilkloriddal visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A forralást legalább 15 percen keresztül folytatjuk. A lakton-karbonsav ekkor feltehetően savkloriddá alakul át, ez azonban nincs határozottan bizonyítva. A 2) lépésben kapott terméket adott esetben elkülöníthetjük és vákuumban megszáríthatjuk. A 2) lépésben kapott terméket a 3) lépés szerint legalább ekvimoláris mennyiségű H2 N-(CH 2 ) n -NR 4 R 5 általános képletű aminnal reagáltatjuk. A képletben n értéke 2 és 4 közötti egész szám, R4 és R 5 hidrogénatomot,'rövidszénláncú alkilcsoportot vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt (1), (3) vagy (4) képletű csoportot jelent. Ha olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben mind R4, mind pedig R 5 hidrogénatomot jelent, akkor a 2) lépésben kapott vegyületet egy H2 N-(CH 2 ) n -CN általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amely képletben n értéke 1, 2 vagy 3. A 3) reakciólépést szerves oldószerben célszerűen benzolban, toluolban, xilolban, kloroformban vagy metilénkloridban valósítjuk meg. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióidő legalább Í5 perc. A 3) lépésben kapott terméket kívánság szerint elkülöníthetjük: ebben az esetben a reakcióban képződött olajos maradékot vákuumban megszárítjuk. Megtehetjük azonban azt is, hogy a 3) lépésben kapott reakcióelegyet a termék elkülönítése nélkül használjuk fel a 4) lépésben. A 3) lépésben kapott termék szerkezetét pontosan nem állapítottuk meg, feltételezésünk szerint ez a (XXII) általános képletű dikarbonsav-imid- vagy a (XXIII) általános képletű karbonsav-lakton-amid-szerkezetnek felel meg. A képletekben n és Z jelentése megegyezik a fent megadottakkal. Feltételezésünk szerint a 4) lépésben benzilhalogeniddel reagáló dikarbonsav-imid a lakton-amidból gyűrűzárással keletkezik a 3) lépésben a visszafolyató hűtő alatt végzett forralás után. Célszerű azonban az imiddé történő átalakulást oly módon biztosítani, hogy a 3) lépésben kapott terméket bázis katalizátorral, előnyösen legalább ekvimoláris mennyiségű káliumhidroxiddal forraljuk visszafolyató hűtő alatt rövidszénláncú alkohol és víz elegyében, legalább 1 órán keresztül. A 3) lépésben kapott terméket a 4) lépésben legalább ekvimoláris mennyiségű (XXI) általános képletű benzoilhalogeniddel reagáltatjuk. A képletben 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ' R1 , R 2 és R 3 hidrogénatomot, klóratomot, brómatomot, fluoratomot, rövidszánláncú alkilcsoportot, nitrocsoportot, hidroxilcsoportot vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent, X klóratomot,- brómatomot vagy jódatomot, előnyösen klóratomot jelent. Az átalakítást szerves oldószerben hajtjuk végre: erre a célra előnyösen benzolt, toluolt, xilolt, piridint, piperidint vagy ezek elegyét alkalmazzuk. Az észterezési reakciót tág hőmérséklethatárok között megvalósíthatjuk, így a reakcióelegy hőmérséklete 0 C°-tól az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedhet. Az átalakítást előnyösen szobahőmérsékleten vagy a reakcióelegy forrási hőmérsékletén hajtjuk végre. Ha olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben R4 vagy R 5 hidrogénatomot, a másik csoport rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, a 4) lépés szerint előállított olyan terméket, amelyben mind R4 , mind pedig R5 hidrogénatomtól eltérő csoportot jelent, klórhangyasavas trihalogénetilészterrel reagáltatjuk. A például klórhangyasavas triklóretilészterrel végrehajtott reakció során N-atomon védett közbenső termék keletkezik. Az alkoxikarbonil-csoportot a továbbiakban önmagában ismert eljárással, például cinkkel és ecetsavval végzett enyhe redukcióval távolítjuk el. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R4 és R 5 egyidejűleg hidrogénatomot jelent, célszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy a 3) lépésben reagensként H2 N-(CH 2 ) n -CN általános képletű nitrilt alkalmazunk, amely képletben n értéke 1, 2 vagy 3. Miután a terméket benzoilhalogeniddel észtereztük, a nitrilcsoportot — például katalitikus hidrogénezéssel — kívánt primer aminná alakíthatjuk át. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek és e vegyületek sói mono- és polihidrátokat alkotnak. A találmány szerinti eljárás ezeknek a hidrátoknak az előállítására is vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatásának megállapítására az alábbi vizsgálatokat végeztük: A vegyületek akut intravénás LD50 dózisát, azaz az állatok 50%-ánál halált okozó dózisát a következő vegyületekre adjuk meg: 1) (+ )-5-éndo-benzoiloxi-N-(3-dimetil-aminopropil)-biciklo[2,2, l]heptán-2,3-endo-dikarbonsav-imid-hidroklo -rid (lb képletű vegyület); 2) ( — )-5-endo-benzoiloxi-N-(3-dimetilaminopropil)-biciklo[2,2,l]heptán-2,3-endo-dikarbonsav-imid-hidroklorid; 3) (+ )-5-endo-benzoiloxi-N-(3-dimetilaminopropil)-biciklo[2,2,l]heptán-2,3-endo-dikarbonsav-imid-hidroklorid. A fenti vegyületek toxicitása a következő volt: Vizsgált állatfajta vegyület L05 , száma 60 egér 1 26 2 43,5 3 14,5 patkány 1 25 2 39 65 3 21 (90%-os megbízhatósági határ (23—20,4) mg/kg (40,7—26,5) mg/kg (12,2—16) mg/kg (23,6—26,5) mg/kg (35,9—42,3) mg/kg (13,6—23,7) mg/kg 3
