166753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-amino-2,4,6- trijódbenzoesavamid új amidinszármazékai előállítására
3 166753 4 R4 és R 5 egy-egy metil- vagy etilcsoportot képvisel, emellett A hidrogénatomot jelent; előnyösek továbbá azok az (í) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R7 I R2 —CH 2 —CH—COOH általános képletű csoportot képvisel, ahol R7 hidrogénatomot, metilvagy etilcsoportot jelent, R3 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, R4 és R 5 külön-külön metilcsoport, vagy a nitrogén- . atommal együtt egy morfolinocsoportot alkot, A hidrogénatom és RÍ az (I) általános képletnél megadott jelentésű, valamint e vegyületek rövidszénláncú alkilészterei és gyógyászatilag elfogadható sói is. A találmány szerinti vegyületek röntgenkontrasztanyagok az epehólyag láthatóvá tételére, amelyek kismérvű toxicitásukkal, jó reszörpciójukkal és a szervezetből való gyors eltávolíthatóságukkal tűnnek ki. E vegyületek többnyire úgynevezett gyors kolecisztográfiás szerek, amelyek a beadás után 5 órával már 80%-ban vagy még nagyobb mennyiségben kiválasztódnak, így a beadás és a vizsgálat egy napon elvégezhető. E csoport néhány vegyülete intravénás kontrasztanyagként is alkalmazható, így például a ß-{N-[3-(l-morfolino-etilidén-1-imino)-2,4,6-trijódbenzoil]-amino }-propionsav, amelynek i. v. toxicitása 1,75 g/kg, mind perorális, mind pedig intravénás epekontraszt-anyagként használható. Ez olyan kombináció, amely nagyon ritka. A vegyület i. v. beadás után az epében körülbelül 900 mg%, i. d. beadás után pedig körülbelül 760 mg% maximális koncentrációt ér el és a vegyület az utóbbi esetben 5 óra múlva 79%-ig terjedő mennyiségben kiválik. A jó eltávolíthatóság mellett szól kismérvű kötődése a fehérjékhez, amely többnyire 50% alatt van. E vegyület és más, oxapenta-metilén-csoportot tartalmazó, kedvező tulajdonságokkal rendelkező vegyületek — így például az 1,27 g/kg i. v. toxicitású és beadás után 5 óra múlva 89%-ig kiváló ß-{N-3-(l-morfolino-etiliden-l-imino)-2,4,6-trijodbenzoil]-amino}-a-metil-propionsav — mellett példaképpen még a következő előnyös tulajdonságú vegyületeket nevezzük meg: a ß-{N-[3-(l-dimetilamino-etiliden-limino) -2,4,6 -trijód-benzoil] -amino } -a -metil -propionsav, a ß-{N-[3-(l-dimetilamino-etiliden-l-imino)-2,4,6-trijódbenzoil] -N -(3 -metoxi -propil) -amino } -propionsavés a ß-{N-[3-(l-etilamino-etiliden-l-imino)-2,4,6-trijódbenzoil]-N-metil-amino]-propionsav. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű trijódaminobenzoesavszármazékot egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol a (II) általános képletben Y halogénatomot vagy valamely (VI) általános képletű csoportot, A' hidrogénatomot, karboxilcsoportot, alifás alkoholokkal észterezett karboxilcsoportot, savkloridcsoportot vagy egy (VII) általános képletű csoportot, amelyben R8 rövidszénláncú alkil- vagy alkenilcsoportot, —R6 COOH vagy —R6 COO-alkilcsoportot képvisel vagy R 8 az R L szubsztituenssel és a nitrogénatommal együtt egy morfolino-, piperidino- vagy pirrolidinocsoportot alkot, és a (II) és (III) általános képletekben az X' és az X" csoportok egyike hidrogénatom, másika pedig —COR9 általános képletű csoport, ahol R9 hidrogénatomot, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportot, —R10 —COOH vagy —R10 —COO-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot jelent, amelyben a R10 jelentése a fenti, emellett a (II) és (III) általános képletekben Rj, R4, R 5 és R 6 az (I) általános képletnél megadott jelentésű és abban az esetben, ha 5 R8 rövidszénláncú alkil- vagy alkenilcsoportot képvisel, A' karboxilcsoport, vagy ennek alkilésztere, vagy R9 valamely —R10 —COOH vagy —R 10 —COO-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot jelent, ahol R10 jelentése a fenti —,és az 5 vegyértékű foszfor halogenidjeinek legalább 1 10 móljával reagáltatunk, előnyösen valamely közömbös szerves oldószerben, a kapott vegyületekbeá, illetve ezek hidrokloridjaiban, az aromás gyűrűben adott esetben jelen levő —COCl-csoportokat ezt követően (IV) általános képletű aminokkal, ahol Kt és R 8 a fent megadott je-15 lentésű, reagáltatjuk, és adott esetben a jelenlevő észtercsoportokat elszappanosítjuk. Az így kapott termékeket mint szabad, amfoter vegyületeket észterekként vagy mind bázisokkal, mind pedig savakkal alkotott sókként izolálhatjuk. 20 A találmány szerint egy olyan (II) általános képletű vegyület, amely képletben X' hidrogénatomot képvisel, tehát 3-amino-2,4,6-trijódbenzoilkloridot vagy az ebből leszármaztatott 3-amino-2,4,6-trijódbenzoesavamidot, egg olyan (III) általános képletű savamiddal, ahol X". 25 R9 CO— általános képletű csoportot jelent, reagáltatunk. A reakcióelegy hőmérséklete 20—100 C° lehet, emellett a hőmérséklet emelésével az átalakulást meggyorsíthatjuk. Célszerűen valamely alkalmas oldószerben, így toluolban, kloroformban, éterben, etilacetátban vagy 30 dioxánban dolgozunk. A (III) általános képletű amin is szolgálhat oldószerként, amelyet ekkor feleslegben keli használni. A foszfor halogenidjeként ebben az esetben előnyösen foszforilkloridot alkalmazunk, mégpedig célszerűen 1 mól (II) általános képletű vegyületre szá-35 mítva legalább 1 mól foszforilkloridot használunk. A savamidcsoport azonban a benzolgyűrűhöz is kapcsolódhat és akkor a reakciót valamely (III) általános képletű aminnal (X' = H) hajtjuk végre. Ennél az eljárásváltozatnál ajánlatos szobahőmérsékleten és 1 mól (II) 40 általános képletű vegyületre számítva legalább 1 mól foszforpentaklorid jelenlétében dolgozni, mimellett klórozott szénhidrogének különösen alkalmasak oldószerként. Mindkét eljárásváltozat reakciótermékét mind hidro-45 kloridként, mind bázisként izolálhatjuk, amely utóbbit a reakcióoldat meglúgosítása útján szabadítjuk fel. Amenynyiben a (II) általános képletben Y halogénatom, a savkloridcsoportot ezt követően amidcsoporttá át kell alakítanunk, amely a megfelelő aminokkal való reakcióval 50 könnyen lehetséges. Amennyiben a (II) általános képletben A' is savkloridcsoport, egyidejűleg ezt is amidcsoporttá alakítjuk, amit a (IV) általános képletű amin mennyiségének a megválasztásánál figyelembe kell venni. A molekulában levő észtercsoportokat ezt követően 55 azután szokásos módon elszappanosítjuk. A kapott vegyületeket a többnyire alkalikus elszappanosító oldatból a savak sóiként vagy szabad savakként vonhatjuk ki. E vegyületek azonban savakkal alkotott sókként is elkülöníthetők. Különösen kedvezően alakul az (I) általá-60 nos képletű szabad karbonsavak elkülönítése akkor, ha ezen (I) általános képletű karbonsavak, vagy e vegyületek savakkal alkotott sói vizes oldatának pH-ját savak vagy bázisok segítségével a szabad amidinkarbonsavak saját pH-jára állítjuk be. Ezek ekkor többnyire amorf 65 termékekként válnak ki és — amennyiben szükséges — 2
