166737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi-prosztaglandin- analógok és származékaik előállítására
13 166737 14 kovasavgélen preparatív vékonyrétegkromatografálással tisztítjuk, eluensként 65: 15: 1 arányú benzol-dioxán-ecetsav elegyet használva. így 0,33 g 7-[5-(3-hidroxi-4--metilokt-1 -enil)-2-oxociklopentil]-heptánsavat kapunk. Elemi összetétele: talált: C =71,8%; H = 10,2%; a C21 H 38 0 4 képlet alapján számított: C =71,6%; H = 10,3%. vmax 980, 1700, 1720 cm -1 . 2. példa 7-[5-(3-Hidroxiokt-l-enil)-2-oxociklopentil]-heptánsav. a) 6-(7-Hidroxiheptil)-l,4-dioxa-7-(3-oxookt-l-enil)-spiro[4,4]nonán. Az 1. példa szerint készült 6 g 7-formil-6-(7-hidroxiheptil)-l,4-dioxa-spiro[4,4]nonán, 8,5 g hexanoilmetiléntrifenilfoszforán és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán keverékét visszafolyatás közben nitrogénatmoszférában 16 óra hosszat forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot petroléterrel (fp. 60—80°) digeráljuk, egy napig 0°-on tartjuk, a trifenilfoszfinoxidot szűréssel eltávolítjuk, és a szürletet bepároljuk. Ezután a maradékot ismét petroléterrel digeráljuk további trifenilfoszfinoxid eltávolítására, szűrjük, és a szűrletet bepárolva 7,5 g 6-(7-hidroxiheptil)-l,4-dioxa-7-(3-oxookt-l-enil)-spiro[4,4]nonánt kapunk. vmax 1620 és 1660 cm-1 . A kiindulási anyagként használt hexanoilmetiléntrifenilfoszforán a következőképpen készül: 33 g l-klórheptán-2-onnak és 60 g trifenilfoszfinnak 50 ml kloroformmal készült oldatát nitrogénnel telítjük, és nitrogénatmoszférában éjjelen át forraljuk. A kloroformot vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 150 ml diklórmetánban oldjuk. 600 ml vízmentes dietiléter hozzáadásával kicsapunk 60 g 2-oxoheptiltrifenilfoszfóniumkloridot. Olvadáspontja 165—168°. Ebből a vegyületből 23 g-ot részletekben hozzáadunk 25 g nátriumkarbonátnak 250 ml vízzel készült oldatához, és a keveréket 24 óra hosszat élénken keverjük. Az oldatot dietiléterrel extraháljuk, és az éteres kivonatot magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot lehűtjük, és petroléterrel (fp. 40—60°) digeráljuk. Petroléterből (fp. 60—80°) átkristályosítva 17 g hexanoilmetiléntrifenilfoszforánt kapunk. Olvadáspontja 73—74°. b) 7-[l,4-Dioxa-7-(3-oxookt-l-enil)-spiro[4,4]non-6-il]-heptánsav. 2,5 g 6-(7-hidroxiheptil)-l,4-dioxa-7-(3-oxookt-l-enil)-spiro[4,4]nonánnak 40 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához 0°-nál alacsonyabb hőmérsékleten keverés közben részletekben hozzáadunk 2,80 g foszforpentoxidon szárított krómtrioxidot. A reakciókeverékhez 1 ml tömény kénsavat tartalmazó 30 ml dimetilformamidot adunk, és a keveréket 15 percig 0° alatti hőmérsékleten keverjük. Ezután 50 ml dietilétert adunk hozzá és kevés vizet, hogy két könnyen elválasztható réteg keletkezzék. Az éteres réteget elválasztjuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepárolva 2,23 g nyers 7-[l,4-dioxa-7-(3-oxookt-l-enil)-spiro[4,4]non-6-il]-heptánsavat kapunk. Ezt a terméket használjuk fel a következő lépésben további tisztítás nélkül 7-[5-(3-hidroxiokt-1 -enil)-2-oxociklopentil]-heptánsav előállítására. c) 7-[5-(3-Hidroxiokt-1 -enil)-2-oxociklopentil]-heptánsav. 2,23 g 7-[l,4-dioxa-7-(3-oxookt-l-enil)-spirof_4,4]non-6-il]-heptánsavnak 54 ml etanol és 5,4 ml n nátriumhidroxid-oldat elegyével készült oldatához hozzácsepegtetjük 0,54 g nátíiumbórhidridnek 5,4 ml 0,2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal készült oldatát. A kapott oldatot 1 óra hosszat keverjük, majd az etanolt vákuumban eltávolítjuk. A vizes réteget dietiléterrel fedjük, és tömény sósav hozzácsepegtetésével megsavanyítjuk 1 pH-ig. Az éteres réteget elválasztjuk, és a vizes réteget kétszer dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott 1,09 g maradék, 5 ml víz és 10 ml 2 n sósav keverékét keverés közben 3 óra hosszat 50°-on melegítjük. A lehűlt keveréket kétszer dietiléterrel extraháljuk, az egyesített kivonatokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 0,89 g maradékot kovasavgélen preparatív vékonyrétegkromatografálással tisztítjuk. Eluensként 65: 15 : 1 arányú benzol-dioxán-ecetsav keveréket használva 0,7 g 7-[5-(3--hidroxiokt-1 -enil)-2-oxociklopentil]-heptánsavat kapunk. vmax 980, 1700, 1720 cm" 1 . 3. példa 7-[5-(3-Hidroxi-5-metilhex-l-enil)-2-oxociklöpentil]-heptánsav. a) 6-(7-Hidroxiheptil)-7-(5-metil-3-oxohex-l-enil)-1,4-dioxa-spiro[4,4]nonán. A 2. példa a) szakaszában leírt módon eljárva, de a hexanoilmetiléntrifenilfoszforánt egyenértékű mennyiségű 3-metilbutirilmetüéntrifenilfoszforánnal helyettesítve nyers 6-(7-hidroxiheptil)-7-(5-metil-3-oxohex-l-enil)-l,4-dioxa-spiro[4,4]-nonánt állítunk elő. Ezt a terméket használjuk fel további tisztítás nélkül a következő lépésben 7-[7-(5-metil-3-oxookt-l-enil)-l,4-dioxa-spiro[4,4]non-6-il]-heptánsav előállítására. A kiindulási anyagként használt 3-metilbutirilmetiléntrifenilfoszforán hasonló módon készül, mint a 2. példa a) szakaszában a hexanoilmetiléntrifenilfoszforán, de az l-klórheptán-2-on helyett l-klór-4-metilpentán-2-onból kiindulva. Ez utóbbi Azinger és munkatársai [Annalen 672, 156 (1964)] módszere szerint állítható elő. A közbülső termékként keletkező 4-metil-2-Oxopentiltrifenilfoszfóniumklorid 208°-on olvad. A 3-metilbutirilmetiléntrifenüfoszforán adatai: olvadáspontja 114—116°; infravörös spektruma KBr-ben: vmax 1540, 1440, 1400, 1105 cm" 1 . b) 7-[7-(5-Metil-3-oxohex-1 -enil)-1,4-dioxa-spiro[4,4]non-6-il]-heptánsav. A 2. példa b) szakaszában leírt módon eljárva, de a 6 -(7 -hidroxiheptil) -1,4 -dioxa -7-(3-oxookt-1 -enil) -spiro -[4,4]nonánt egyenértékű mennyiségű 6-(7-hidroxiheptil)-7-(5-metil-3-oxohex-l-enil)-l,4-dioxa-spiro[4,4]nonánnal helyettesítve 7 -[7 -(5 -metil -3 -oxohex -1 -enil) -1,4 -dioxa --spiro[4,4]non-6-il]-heptánsavat kapunk. c) 7-[5-(3-Hidroxi-5-metilhex-l-enil)-2-oxociklopentil]-heptánsav. A 2. példa c) szakasza szerint eljárva, de a 7-[l,4--dioxa-7-(3-oxookt-l-enil)-spiro[4,4]non-6-il]-heptánsavat egyenértékű mennyiségű (2,2 g) 7-[7-(5-metil-3-oxohex- 1-enil)-1,4-dioxa-spiro[4,4]non-6-il]-heptánsavval helyet-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
