166737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi-prosztaglandin- analógok és származékaik előállítására
11 166737 12 acetonciánhidrin, 8 ml 6%-os vizes nátriumkarbonát-oldat és 50 ml metanol keverékét keverés közben 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, 100 ml vizet adunk a maradékhoz, a keveréket dietiléterrel extraháljuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot csökkentett nyomáson ledesztillálva 13,3 g 2-(7-hidroxiheptil)-3-oxociklopentán-karbonitrilt kapunk. Forráspontja 0,15 torr nyomáson 144—182°; ng =1,4795. c) 7-Ciano-6-(7-hidroxiheptil)-l,4-dioxa-spiro[4,4]nonán. 20 g 2-(7-hidroxiheptil)-3-oxociklopentán-karbonitril, 5,6 g etilénglikol, 1 g p-toluolszulfonsav és 160 ml benzol keverékét a képződött víz állandó eltávolítása közben 3,5 óra hosszat forraljuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, vízmentes nátriumkarbonátot adunk hozzá, és nátriumkarbonát rétegen való átszűrés után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot csökkentett nyomáson ledesztillálva 19,3 g 7-ciano-6-(7-hidroxiheptil)-1,4-dioxa-spiro[4,4]nonánt kapunk. Forráspontja 0,1 torr nyomáson 166—182°. A kapott termék felhasználható kiindulási anyagként a következő lépésben. Egy mintája újradesztillálva 0,1 torr nyomáson 177_179°-on forr. d) 7-Formil-6-(7-hidroheptil)-l,4-dioxa-spiro[4,4]nonán. 43,2 g 7-ciano-6-(7-hidroxiheptil)-l,4-dioxa-spiro[4,4]nonánnak 432 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatához 10—15°-on gyors keverés közben hozzáadjuk 53 g diizobutilalumíniumhidridnek 145 ml vízmentes benzollal készült oldatát. A keverést szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat folytatjuk, majd a reakciókeveréket 15°-nál alacsonyabb hőmérsékleten hozzáadjuk 1 liter 2 n vizes ecetsavhoz. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot csökkentett nyomáson ledesztillálva 25,3 g 7-formil-6-(7-hidroxiheptil)-l,4-dioxa-spiro[4,4]nonánt kapunk. Forráspontja 0,04— 0,05 torr nyomáson 164—200°. vmax 1710, 2700 cm" 1 (folyékony hártya). e) 6-(7-Hidroxiheptil)-l,4-dioxa-7-(3-oxo-4-metilokt-1-enil)-spiro[4,4]nonán. 3,88 g 7-formil-6-(7-hidroxiheptil)-l,4-dioxa-spiro[4,4]nonán, 6,0 g 2-metilhexanoil-metiléntrifenilfoszforán és 30 ml vízmentes tetrahidrofurán keverékét nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben 18 óra hosszat forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot petroléterrel (fp. 60—80°) digeráljuk, 0°-on állni hagyjuk, a trifenilfoszfinoxidot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepárolva 5,56 g 6-(7-hidroxiheptil)-l,4-dioxa-7-(3-Oxo-4-metilokt-l-enil)-spiro[4,4]nonánt kapunk. vmax 1620, 1660 cm -1 . Az így kapott terméket használjuk fel a következő lépésben további tisztítás nélkül 7-[l,4-dioxa-7-(3-oxo-4-metilokt-l-enü)-spiro[4,4]non-6-il]-heptánsav előállítására. A kiindulási anyagként használt 2-metilhexanoil-metiléntrifenilfoszforánt a következőképpen állítjuk elő: 49,4 g l-klór-3-metilheptán-2-on és 79,5 g trifenilfoszfin 250 ml kloroformmal készült oldatát nitrogénnel telítjük, és nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben éjjelen át forraljuk. A kloroformot vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó nyers 2-oxo-3-metilheptil-trifenilfoszfóniumkloridot részletekben hozzáadjuk 109 g nátriumkarbonátnak 1500 ml vízzel készült oldatához. A keveréket 24 óra hosszat élénken keverjük, majd dietiléterrel extraháljuk, és a kivonatot magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot lehűtjük, és petroléterrel (fp. 60—80°) digerálva 35,2 g 2-metilhexanoil-metiléntrifenilfoszforánt kapunk. Olvadáspontja 107—109°. A kiindulási anyagként használt l-klór-3-metilheptán-2-on a következőképpen készül: 24 g diazometánnak 600 ml dietiléterrel készült oldatához — 40°-on hozzácsepegtetünk 42,5 g 2-metilhexanoilkloridot, és az oldatot szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezután hidrogénkloridgázt buborékoltatunk át az oldaton teljes telítéséig. Őrölt jég hozzáadásával 1 literre egészítjük ki a vizes oldatot. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes réteget dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket magnéziumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot csökkentett nyomáson ledesztillálva 49,5 g l-klőr-3-metilheptán-2-ont kapunk. Forráspontja 13 torr nyomáson 100— 110°. f) 7-[l,4-dioxa-7-(3-oxo-4-metilokt-l-enil)-spiro[4,4] non-6-il]-heptánsav. 5,56 g 6-(7-hidroxiheptil)-l,4-dioxa-7-(3-oxo-4-metilokt-l-enil)-spiro[4,4]nonánnak 70 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához 0°-nál alacsonyabb hőmérsékleten keverés közben részletekben hozzáadunk 6,0 g foszforpentoxidon szárított krómtrioxidot. A reakciókeverékhez hozzáadjuk 2 ml tömény kénsavnak 70 ml dimetilformamiddal készült oldatát, és 10° alatti hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezután dietilétert, majd kevés vizet adunk hozzá, hogy két könnyen elválasztható réteg keletkezzék. Az éteres réteget elválasztjuk, és 2 n vizes nátriumkarbonát-oldattal keverjük. A vizes réteget elválasztjuk, dietiléterrel mossuk, majd dietilétert rétegzünk rá, és tömény sósav hozzácsepegtetésével megsavanyítjuk 4 pH-ig. Az éteres réteget elválasztjuk, és a vizes réteget ismét extraháljuk dietiléterrel. Az egyesített éteres rétegeket nátriumszulfáton szárítjuk, és bepárolva 1,4 g 7-[l,4-dioxa-7-(3-oxo-4-metilokt-l-enil)-spiro[4,4]non-6-il]-heptánsavat kapunk. vmax 1620, 1660, 1700 cm-1 . Ez az anyag további tisztítás nélkül felhasználható a következő lépésben 7-[5-(3-hidroxi-4--metilokt-1 -enil)-2-oxociklopentil]-heptánsav előállítására. g) 7-[5-(3-hidroxi-4-metilokt-l-enil)-2-oxociklopentil]-heptánsav. 0,7 g 7-[l,4-dioxa-7-(3-oxo-4-metilokt-l-enil)-spiro[4,4] non-6-il]-heptánsavnak 10 ml etanol és 0,65 ml n nátriumhidroxid-oldat elegyével készült oldatához hozzácsepegtetjük 0,07 g nátriumbórhidridnek 0,7 ml 0,2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal készült oldatát. A reakciókeveréket 4,5 óra hosszat keverjük, majd az etanolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 10 ml vizet adunk, az oldatot dietiléterrel mossuk, a vizes réteget dietiléterrel fedjük, és tömény sósav hozzácsepegtetésével megsavanyítjuk 1 pH-ig. Az éteres réteget elválasztjuk, és a vizes réteget kétszer dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékhoz 10 ml 2 n sósavat adunk, és a keveréket 1,2 óra hosszat 65—75°-on keverjük. A lehűlt keveréket kétszer dietiléterrel extraháljuk, az egyesített kivonatokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
