166737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi-prosztaglandin- analógok és származékaik előállítására
166737 9 10 —CHOR 2— általános képletű csoporthoz, és ezek közül különösen a 7-[5-(3-hidroxi-4-metilokt-l-enil)-2-oxociklopentil]-heptánsav és annak nem toxikus sói. Ezek mind új vegyületek, és rendkívül erős a hörgőtágító hatásuk, amellett csökkent hipotenzív hatásuk van, és ezért különösen alkalmasak hörgőtágítószerként olyan körülmények között, amikor a hipotenzív hatás kontraindikált. A találmány szerinti eljárással előállítható további fontos vegyületek a következők: 7 -[5-(3 -hidroxi -5 -metilhex-1 -enil) -2-oxociklopentil]-heptánsav, 7-[5-(3-ciklopentil-3-hidroxiprop- l-enil)-2-oxociklopentil]-heptánsav, 7-[5-(3-hidroxidodec-l-enil)-2-oxociklopentilj-heptánsav, 7-[5-(3-hidroxi-5-metilokt-1 -enil)-2-oxociklopentil]-heptánsav, 7-[5-(3-hidroxi-6-metilokt-1 -enil) -2 -oxociklopentil] -heptánsav, 7 -[5 -(3 -hidroxi -7 --metilokt- l-enil)-2-oxociklopentil]-heptánsav, 7-[5-(3-ciklohexil-3-hidroxiprop-l-enil)-2-oxociklopentil]-heptánsav 7-[5-(3-hidroxi-8-metoxiokt-l-enil)-2-oxociklopentil]-heptánsav, 7-[5-(3-adamantil-3-hidroxiprop-l-enü)-2-oxociklopentil]-heptánsav, 7-[5-(3-ciklopentil-3-hidroxiprop-1 --il) -2 -oxociklopentil] -heptánsav, 7 -[5 -(3 -hidroxiokt -1 --enil)-3 -metil-2-oxociklopentil] -heptánsav, 7-[2-metoxiimino-5-(3-hidroxiokt-l -enil)-ciklopentil]-heptánsav, 7--[5-(3-acetoxi-4-metilokt-l-enil)-2-oxociklopentil]-heptánsav, 7-[5-(3-ciklohexil-3-hidroxiprop-1 -enil)-2-oxociklopentil]-heptánsav-metilészter, 7 -[5 -(3 -ciklopentil-3 -hid -roxiprop-1 -enil)-2-oxociklopentil]-heptánsav-metilészter, 7-[5-(3-hidroxidodek-l-enil)-2-oxociklopentil]-heptánsav-metilészter, N-metil-7-[5-(3-hidroxidodec-l-enil)-2-oxociklopentil]-heptánamid és 7-[5-(3-ciklohexil-3-hidroxiprop-l-enil)-2-oxociklopentil]-heptánsav-heptilészter. A szakértő számára nyilvánvaló, hogy a már említett a szimmetriacentrumok jelenléte következtében lehetséges izomer vegyületek ismert módszerek alkalmazásával szétválaszthatok. Például diasztereoizomerek szétválaszthatok kromatografálással oldatból vagy gőzfázisból alkalmas adszorbensekre való adszorpció segítségével, azoknak az I általános képletű savaknak az enantiomer alakjai pedig, amelyeknek képletében R3 karboxilcsoportot jelent, szétválaszthatok egy optikailag aktív bázissal való sóképzéssel, majd a diasztereoizomerpároknak például alkalmas oldószerrendszerben történő frakcionált kristályosítással való elválasztásával, majd az I általános képletű enantiomer savak elkülönítve való regenerálásával. A következő példák szemléltetik~a~ találmány szerinti eljárás végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban közöljük. 1. példa 7-[5-(3-Hidroxi-4-metilokt-l-enil)-2-oxociklopentil]-heptánsav. a) 2-(7-Hidroxiheptil)-ciklopent-2-én-l-on. 22 g 7-(2-tetrahidropiraniloxi)-heptanál 21,4 g és 1-morfolino-ciklopentén (a ciklopentanon morfolin enaminja) keverékének 25 ml benzollal készült oldatát nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben 12 óra hoszszat forraljuk, miközben a felszabadult vizet állandóan eltávolítjuk egy Dean—Stark-feltéttel. A reakciókeverékhez hozzáadunk 10 ml benzolt, majd 28 ml 18%-os sósavat csepegtetünk hozzá, és 2 óra hosszat keverjük. Ezután a szerves réteget elválasztjuk, és bepároljuk. A maradékhoz 72 ml tömény sósavat és 300 ml butanolt adunk. Az így kapott keveréket 1 óra hosszat 100°-on melegítjük, majd bepároljuk. A kapott olajhoz dietilétert adunk, az éteres oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot csökkentett nyomáson ledesztillálva 11,7 g 2-(7-hidroxiheptil)-ciklopent-2-én-l-ont kapunk. Forráspontja 0,15 torr nyomáson 125—170°; n" = 1,490; Amax = 228 mjji (etanolban). A kiindulási anyagként használt 7-(2-tetrahidropiraniloxi)-heptanál a következőképpen készül. 272 g 2,3-dihidropiránt 40°-on keverés közben hozzácsepegtetünk 284 g 7-hidroxiheptánnitril és 10 csepp tömény sósav keverékéhez. A hőmérsékletet 65°-ra hagyjuk emelkedni, és 1 óra hosszat ezen a szinten tartjuk. Az oldatot lehűtjük, és 500 ml benzolt adunk hozzá. A benzolos oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot csökkentett nyomáson ledesztillálva 411 g 7-(2-tetrahidropiraniloxi)-heptánnitrilt kapunk. Forráspontja 0,1 torr nyomáson 100—130°; ng = 1,455. 19,4 g diizobutilalumíniumhidridet 50 ml vízmentes benzolban 10°-on hozzácsepegtetjük keverés közben 20,6 g 7-(2-tetrahidropiraniloxi)-heptánnitrilnek 200 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatához. Az oldatot 10°-on 30 percig keverjük, majd 0°-on hozzáadjuk 300 ml 2 n vizes kénsavhoz. A keveréket 30°-on 30 percig melegítjük, majd nátriumkloriddal telítjük, és a rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget dietiléterrel extrahaljuk, az egyesített szerves fázisokat vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot csökkentett nyomáson ledesztillálva 12,7 g 7-(2-tetrahidropiraniloxi)-heptanált kapunk. Forráspontja 0,1 torr nyomáson 78—106°; n£5 = 1,456. Ugyanez az eljárás végrehajtható 7-(2-tetrahidropiraniloxi)-heptanál helyett 7-hidroxiheptanálból kiindulva. Ez utóbbi ugyanúgy készül, mint a 7-(2-tetrahidropiraniloxi)-heptanál, de 7-(2-tetrahidropiraniloxi)-heptánnitril helyett 7-hidroxiheptánnitril alkalmazásával. A 7-hidroxiheptanál előnyösen egy lépésben állítható elő a következő módszer szerint aleurinsavból kiindulva: 100 g aleurinsavhoz hozzáadjuk 13,2 g nátriumhidroxidnak 660 ml vízzel készült oldatát, és a szuszpenziót 0—10°-on keverjük. A kapott nátriumaleurinát szuszpenzióhoz 1 óra alatt hozzáadjuk 80 g nátriumperjodátnak 800 ml vízzel készült oldatát, ügyelve, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 15° fölé. Ezután 200 ml diklórmetánt adunk a reakciókeverékhez, és 15°-on további 2,5 óra hosszat keverjük. További 300 ml diklórmetán és 100 ml telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadása után a keveréket élénken keverjük. A kicsapódott nátriumjodátot szűréssel eltávolítjuk, és a diklór^ metános réteget elválasztjuk. A vizes fázist 500 ml diklórmetánnal mossuk, és az egyesített diklórmetános oldatokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. A diklórmetánt csökkentett nyomáson 40°-on eltávolítva 43 g 7-hidroxiheptanált kapunk. vmax 3400, 2700, 1710 cm"1 . b) 2-(7-Hidroxiheptil)-3-oxociklopentán-karbonitril. 17 g 2-(7-hidroxiheptil)-ciklopent-2-én-l-on, 8,5 g 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
