166737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi-prosztaglandin- analógok és származékaik előállítására
166737 3 4 -etilészter és a 2-etoxikarbonilciklopentanon-enol tautomerje káliumsójának felhasználásával. Az 1 953 232 számú német szövetségi köztársasági közzétételi irat többek között ismerteti azoknak az I általános képletű ciklopentánszármazékoknak az előállítását, amelyek képletében Rx 2—7 szénatomos egyenes láncú alkilcsoportot, R2 hidrogénatomot, R 3 karboxilcsoportot vagy (1—3 szénatomos)-alkoxi-karbonilcsoportot, R4 oxigénatomot, R 3 hidrogénatomot, X etiléncsoportot jelent, és n értéke 6, bicikloheptán-származékokból, ugyanolyan típusú vegyületekből kiindulva, mint amilyeneket az 1 179 489 és 1 218 998 számú nagybritanniai szabadalmi leírásokban közölt eljárásokkal kapcsolatban fent említettünk. Kísérleteink során új és előnyösebb eljárást találtunk a 7-[5-(3-hidroxiokt-l-enil)-2-oxociklopentil]-heptánsav és rokon vegyületek előállítására, amelynek az az előnye az 1097 533, 1179 489 és 1218 998 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban és az 1 953 232 számú német szövetségi köztársasági közzétételi iratban közölt eljárásokkal szemben, hogy kevés reakciólépésben hajtható végre olcsó, könnyen beszerezhető vagy ismert módon könnyen előállítható kiindulási anyagokból. A találmány szerinti új eljárásban kiindulási anyagul egy IV általános képletű ketonitnlt használunk — ebben a képletben R5 és n a fenti jelentésűek. — Ennek előállítását a 162 280 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás ismerteti. Az [A] reakcióséma szemlélteti azoknak az I általános képletű ciklopentánszármazékoknak az előállítását, amelyek képletében R^ R5 és n a fenti jelentésűek, R 2 hidrogénatomot, R3 karboxilcsoportot, R 4 oxigénatomot és X viniléncsoportot jelent, beleértve a 7-[5-(3--hidroxiokt-1 -enil)-2-oxociklopentil]-heptánsav előállítását is. Az [A] reakciósémában szereplő általános képletekben Rx, R 5 , R 6 és n a fenti jelentésűek, és A egy XI vagy XII általános képletű csoportot jelent — az utóbbi képletekben a két R7 etilénhidat alkot, és R 8 kevés szénatomos alkilcsoportot jelent. Mint látható, ez az új eljárás csak öt, vagy hat lépésből áll viszonylag olcsó kiindulási anyagok alkalmazásával, ennélfogva lényegesen előnyösebb e vegyületek előállítására használt korábbi ismert eljárásoknál. Az V általános képletű ketálokhoz — ebben a képletben A egy XI általános képletű csoportot jelent — IV általános képletű ketonitrilekből juthatunk a ketálok ketonokból való előállítása ismert módszereinek alkalmazásával vagy módosításával, például egy IV általános képletű vegyületet savas katalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében a megfelelő diollal reagáltatva és a vizet folyamatosan eltávolítva. A reakciót előnyösen iners szerves oldószer, például egy aromás szénhidrogén (pl. benzol) jelenlétében magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre, úgyhogy a víz folyamatos eltávolítása Dean-Stark-készülékkel történhet. Azok az V általános képletű oximok, amelyek képletében A XII általános képletű csoportot jelent, IV általános képletű ketonitrilekből készíthetők az oximok ketonokból való előállításának ismert módszerei szerint, például a IV általános képletű vegyületet bázis jelenlétében a megfelelő alkoxiaminnal reagáltatva. Az V általános képletű vegyületeket iners oldószerben, például egy kevés szénatomos dialkiléterben (például dietiléterben), előnyösen —80 és +30 CQ közötti hőmérsékleten redukálva a VI általános képletű vegyületekhezjutunk, a redukciót egy komplex redukáló fémvegyülettel, például dialkilalumíniumhidriddel (pl. diizobutilalumíniúmhidriddel) iners oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben (pl. benzolban) végezzük. 5 A VI általános képletű 2-(hidroxialkil)-ciklopentánkarbaldehidek új vegyületek, és fontos közbülső termékei a találmány szerinti új eljárásnak. A VI általános képletű vegyületeket egy XIII általános képletű foszforánnal reagáltatva — ebben a képletben 10 Q adott esetben kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, és Rx a fenti jelentésű — VII általános képletű telítetlen ketonokhoz jutunk. A reakciót előnyösen 20—100 C°-on, célszerűen a reakciókeverék forrási hőmérsékletén végezzük. 15 Ezek a ketonok azután előnyösen egy iners oldószerben oxidálhatók egy olyan oxidálószerrel, amely a terminális hidroximetilcsoportot karboxilcsoporttá alakítja anélkül, hogy a szén—szén kettőskötést vagy az A csoportot érintené. Erre a célra például krómtrioxidot 20 használhatunk dimetilformamidban, előnyösen —5 és +10 C° közötti hőmérsékleten. Ilyen módon VIII általános képletű ciklopentánalkánsavakhoz jutunk. Ezeket a savakat azután előnyösen iners szerves oldószerben, például kevés szénatomos alkanolban (pl. eta-25 nolban) olyan redukálószerrel redukáljuk, amelyről ismeretes, hogy az oxo-szubsztituenst hidroxilcsoporttá redukálja a szén—szén kettőskötés érintése nélkül. Erre a célra előnyösen egy fémbórhidridet, például nátriumbórhidridet használunk, célszerűen egy bázis, például 30 alkálifémhidroxid (pl. nátriumhidroxid) jelenlétében, és így IX általános képletű (hidroxialkenil)-ciklopentilalkánsavakat kapunk. Az így kapott IX általános képletű ketálokat — ebben a képletben A XI általános képletű csoportot jelent — 35 azután vizes-savas hidrolízisnek vetjük alá, például híg vizes sósavval 45—70 C°-on, és így X általános képletű 5 -(3 -hidroxialkenil)-2-oxociklopentilalkánsaVakhoz jutunk. A szakértő előtt nyilvánvaló, hogy ezt a hidrolízist előnyösen a VIII általános képletű vegyületek IX 40 általános képletű vegyületekké való átalakításának reakciólépésében hajtjuk végre, amikor is a redukálószer egy alkáli fémbórhidrid, és ekkor a fémsó megsavanyításának a IX általános képletű sav elkülönítésére irányuló művelete körülményeit szükség esetén úgy változ-45 tatjuk meg, hogy a ketál X általános képletű ketonná hidrolizálódjék. Ez a fent vázolt reakcióséma reakciólépéseinek számát hatról ötre csökkenti. Azok a IX általános képletű oximok, amelyek képletében A XII általános képletű csoportot jelent, újak, 50 és az I általános képlet keretébe tartoznak. Ezek a vegyületek az oximok ketonokká való átalakításának ismert módszerei szerint átalakíthatók X általános képletű vegyületekké, például egy IX általános képletű oximnak vizes szerves oldatban, előnyösen vizes ecetsav 55 és dioxán elegyében nitrogénatmoszférában vizes titán(III)-klorid-oldattal való kezelésével. A fenti eljárásban a VI általános képletű 2-(hidroxialkil)-ciklopentánkarbaldehidekkel a VII általános képletű telítetlen ketonok előállítására irányuló reakcióban 60 használt XIII általános képletű foszforánok egy XXI általános képletű halogénmetilketonnak — ebben a képletben Rx a fenti jelentésű, és Z 2 bróm- vagy klóratomot jelent — alkalmas szerves oldószerben, például kloroformban, nitrogénatmoszférában, előnyösen 20 és 65 100 C° közötti hőmérsékleten, célszerűen a reakció-2
