166713. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-N-heterociklusos vegyületek előállítására

166713 nolt csepegtetünk hozzá. A kivált kristályokat izopropanolból átkristályosítjuk. Hozam: 28 g (82,6%), olvadáspont 221 C°. Analízis: számított: C: 49,6%, H: 3,5%, N: 15,5%, Cl: 20,9%; 5 talált: C: 49,4%, H: 3,5%, N: 16,7%, Cl: 20,6%. Második lépés: 3-[6,8-Diklór-2-(4-klórfenil)-l,2,3,4--tetrahidro-kmazolin-4-on-3-il]-2-(4-klórfenil)-l,2,3,4--tetrahidro-kinazolin-4-on 15 g (0,044 mól) N-(2-aminobenzoil)-N'-(3,5-diklór- 10 -2-aminobenzoil)-hidrazin 1 : 1 arányú 250 ml monometilénglikol és 2 n kénsav elegyében képzett oldatát 50 C°-on nitrogénatmoszférában hozzácsepegtetjük 14 g (0,1 mól) p-klórbenzaldehid 150 ml metanolban készült oldatához. A reakcióelegyet 2 óra hosszat visszafolyató 15 hűtő segítségével forraljuk, amikor átlátszó oldatot kapunk. A metanolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékhoz keverés közben vizet adunk. A víz dekantálása után a gumiszerű terméket megszárítjuk és 100 ml ciklohexán-metilénklorid forró oldatában feloldjuk. 20 Az oldatot aktívszénen keresztül szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk. 16 g színtelen kristályos terméket kapunk (62%-os hozam). A termék olvadáspontja 209 C°. 25 Analízis: számított: C: 57,6%, H: 3,1%, Cl: 24,3%, N: 9,6%; talált: C: 57,6%, H: 3,2%, Cl: 24,0%, N: 9,6%. 30 3. példa A) eljárás 3-[2-(5-nitrofurán-2-il)-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-4- 35 -on-3-il]-6-nitro-l,2,3-benzotriazin-4-on szintézise Első lépés: N-[2-(5-nitrofurán-2-il)-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-4-on-3-il]-5-nitro-2-aminobenzamid 15,75 g (0,05 mól) N-(5-nitro-2-aminobenzoil)-N'-(2--aminobenzoil)-hidrazin fenti módon előállított 230 ml 40 2 n kénsavban készült oldatát 25,5 g (0,1 mól) 5-nitrofurfuril-diacetát 230 ml metanolban készült oldatához csepegtetjük 50 C°-on. A reakcióelegyet 4 óra hosszat visszafolyató hűtő segítségével forraljuk, a terméket szűrjük, szárítjuk és ciklohexánból átkristályosítjuk. 22,5 g hal- 45 ványsárga színű kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 226 C° (bomlik). Második lépés: 3-[2-(5-nitrofurán-2-il)-l,2,3,4-tetrahidrokmazolin-4-on-3-il]-6-nitro-1,2,3-benzotriazin-4-on 16,5 g (0,039 mól) az előző lépésben előállított vegyü- 50 letet 150 ml monometiletilénglikol és 10 ml koncentrált sósav elegyében feloldunk, majd —5 C°-ra lehűtjük. A reakciókeveréket 5 g nátriumnitrit 10 ml vízben készült oldatában —5 C°-on diazotáljuk. A reakciókeveréket 0 C°-on 2 óra hosszat, szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez 100 ml jeges vizet adunk, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és monometiletilénglikolban 70 C°-on feloldjuk. A forró oldatot vákuumban fele térfogatára bepároljuk és szobahőmérsékletre lehűtjük. 10 g világos színű kristályos terméket kapunk, 57,3%-os hozammal, amelynek olvadáspontja 277— 278 C°. Analízis: számított: C: 50,8%, H: 2,5%, N: 21,8% talált: C: 50,5%, H: 2,3%, N: 21,6% B) eljárás 3-[2-(5-nitrofurán-2-il)-l,2,3,4-tetrahidrokinazolin-4--on-3-il]-6-nitro-l,2,3-benzotriazin-4-on szintézise 20,7 g (0,1 mól) 6-nitro-3-amino-l,2,3-benzotriazin-4--on 100 ml dioxánban készült oldatához 22,5 g (0,15 mól) metilantranilátot adunk hozzá és a keveréket 6 óra hosszat visszafolyató hűtő segítségével forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 50 ml monometiletilénglikolban feloldjuk és 60 C°-on aktívszénen szűrjük. A szűrlethez 30 ml 2 n kénsavat adunk és az oldatot 25,5 g (0,1 mól) 5-nitro-furfurildiacetát 200 ml metanolban készült oldatához 50 C°-on hozzácsepegtetjük. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat forraljuk, ezután az oldószereket desztillációval eltávolítjuk és a maradékot monometiletilénglikol-ciklohexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott halványsárga színű kristályok olvadáspontja 278 C°. Hozam: 14 g (80%). A találmány szerinti vegyületek erős kemoterápiás tulajdonsággal rendelkeznek főként Gram-pozitív baktériumok ellen. Az V. táblázatban példaként két találmány szerinti vegyület toxicitási és bakteriosztatikus adatait adjuk meg. A találmány szerinti kiválasztott két vegyületet sorozathígítási próbákban folyékony táptalajon (Merck Standard Boullion I) vizsgáljuk. A bakteriosztatikus adatokat 24 órás inkubációs idő után 37 C°-on értékeljük. Szabadalmi igénypontok : 1. Eljárás a X általános képletű bisz-N-heterociklusos vegyületek, mint az I általános képletű 3,3'-bisz-l,Z3--benzotriazín-4-onok, II általános képletű 3,3'-b!sz-l,2,3,4-tetrahidrokinazolin-4-onok, valamint a III általános képletű 3-(l,2,3-benzotriazinil-4-on)-3-(l,2,3,4--tetrahidrokinazolin-4-onok) előállítására — ahol az A szubsztituens függetlenül a másik A szubsztituenstől szénatomot vagy nitrogénatomot jelent, mimellett a B szubsztituens hidro-5. táblázat Toxicitás Bukteriosztatikus hatásosság Vegyület száma elviselhető legnagyobb dózis (mg)/20 g egér Staph, aureus Serol. Gr. 511 Strept. haemol Serol. Gr. A Strept. faecium Serol Gr. D Escher. coli Proteus roirab. Pseudomonas aeruginosa S.C. p. OS. Staph, aureus Serol. Gr. 511 Strept. haemol Serol. Gr. A Strept. faecium Serol Gr. D Escher. coli Proteus roirab. Pseudomonas aeruginosa 2 14 8 6 32 30 0,8 |xg 2,5^ 0,16 5J,g 156 [Ag 7,8^ 230 [xg 10 mg 12 mg 10 mg 12 mg nil 10 mg