166712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy penicillint és egy penicilloilsav-származékot tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
5 166712 6 1. példa Benzil-penicillint és N6 -(benzil-a-penicilloil)-N 2 -formil-L-lizint tartalmazó intramuszkuláris injekciós-oldatokat a következőképpen állítunk elő: 110 g N6 -(benzil-a-penicilloil)-N 2 -formil-L-lizin-kalciumot és 330 g penicillin-G-káliumot 800 ml vízben oldunk, mely 0,1% p-hidroxi-benzoátot és 0,01% propil-p-hidroxi-benzoátot tartalmaz oldott állapotban. Az oldatot desztillált vízzel 1 literre töltjük fel, sterilenszűrjük, 500 ampullába széttörjük és liofilizáljuk. 2. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon ampullánként 625 mg penicillin-G-t és 200 mg 6-[(benzil-a-penicilloil)-amino]-kaproátot tartalmazó oldatokat készítünk. 3. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon ampullánként 600 mg penicillin V-t és 200 mg N6 -(fenoxímetil-a-penicilloil)-N2 -acetil-L-lizin-nátriumot tartalmazó oldatokat készítünk. 4. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon ampullánként 150 mg kalcium-6-{[<(R)-l-(2-furoil-oxi)-izobutil)-a-penicilloil]-amino}-kaproátot és 420 mg furoil-oxi-izobutil-penicillin-nátriumot tartalmazó oldatokat készítünk. A fentiekben felhasznált kalcium-6-{[<(R)-l-(2--furoil-oxi)-izobutil>-a-penicilloil]-amino }-kaproátot a következőképpen állíthatjuk elő: 91,8 g E-amino-kapronsavat és 6,8 imidazolt 700 ml vízben 0—5 C°-on keverés közben 31,5 g [(R)-l-(2--furoil-oxi)-izobutil]-penicillin-nátriumsóval elegyítünk. A pH-t 2 órán át 3 mólos káliumkarbonát-oldat segítségével 9,9—10,3 értéken tartjuk. Az elegy fölé etilacetátot rétegezünk, majd 3 n kénsavval 4,3 pH-értékre állítjuk be, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban 20 C°-os fürdő hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 100 ml acetonban oldjuk és keverés közben 5,2 g kalciumhidroxid és 200 ml jegesvíz szuszpenziójához adjuk. Az elegyet 5 perc múlva szenesszűrőn át leszűrjük, az acetont vákuumban (20 C°-on) eltávolítjuk, majd liofilizáljuk. A liofilizátumot (36 g) 140 ml vízben oldjuk és 1000 ml izopropanollal elegyítjük. Az első szennyezett frakció elválasztása után vákuumban 20 C°-on térfogatának harmadára bepároljuk, a kiváló csapadékot szűrjük, 16 órán át 40 C°-on vákuumban szárítjuk, 240 ml vízben oldjuk és liofilizáljuk. 21,0 g kalcium-6-{[<(R)-l-(2-furoil-oxi)-izobutil>-a-penicilloil]-amino}-kaproátot kapunk. O. p. 267—270 C° (bomlás). (a)ji5 = +73,8° (c =0,8, vízben). 5. példa Alábbi összetételű, orális adagolásra alkalmas kapszulákat készítünk: 5 Ampicillin-trihidrát 208 mg N6 -(benzil-a-penicilloil)-N 2 -formil-L-lizin-kalcium 60 mg Tejcukor 72 mg Magnéziumsztearát 3 mg 10 Talkum 17 mg A magnéziumsztearátot, talkumot és N6 -(benzil-a-penicilloil)-N2 -formil-L-lizin-kalciumot homogénen összekeverjük és 0,3 mm lyuktávolságú szitán átpréseljük. Az ampicillin-trihidrátot homogénen hozzákever-15 jük, a keveréket 0,5 mm lyuktávolságú szitán átvisszük és ismét átkeverjük, maid 0 sz. zselatinkapszulákba töltjük. 6. példa 20 Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon orális adagolásra alkalmas, 200 mg anpicillint és 100 mg nátrium-6-{ [(a-amino-benzil)-a-penicilloil]-amino }-kaproátot tartalmazó kapszulákat készítünk. 25 A felhasznált nátrium-6-{[(a-amino-benzil)-<x-penicilloil]-amino}-kaproátot a következőképpen állíthatjuk elő: 26 g 6-amino-kapronsavat és 1,0 n nátriumhidroxidoldatot 10 perc alatt 10 C°-on 58 g ampicillin-trihidráttal 30 elegyítünk, majd további 20 percen át keverjük. Az oldatot 1 kg Amberlite IR 120-ra öntjük és vízzel eluáljuk. A vizes oldatot liofilizáljuk, a maradékot alkoholban oldjuk és etilacetátot adunk hozzá. A kiváló terméket metanolos oldatban 2 n etilacetátos nátrium-etil-kaproát 35 oldattal elegyítjük és étert adunk hozzá. A kiváló terméket metanol-éter-elegyből aktívszenes kezeléssel kristályosítjuk. A kapott termék az 6-{[(a-amino-benzil)-oc-penicilloirj-amino}-kapronsav nátriumsója. O. p. 157— 160 C°, (a)g = + 30,3° (c = 1,0, vízben). 40 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás penicillint és penicilloilsav-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely gyógyászatilag hatásos penicillint 1 súlyrész penicillinre számítva 0,01—10 súlyrész 45 (I) általános képletű penicilloilsav-származékkal (mely képletben X jelentése hidrogénatom vagy R1—NH— képletű csoport; n jelentése 1—4-ig terjedő egész szám; R jelentése egy megfelelő penicillin szubsztituenseként számításba vehető szerves csoport; R1 jelentése hidro-50 génatom vagy kisszénatomszámú acilcsoport), vagy gyógyászati szempontból alkalmas szerves sójával vagy ásványi sójával összekeverünk. (Elsőbbség: 1971. március 11.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 55 módja, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, melyben n jelentése 2, 3 vagy 4 és a penicilloilgyökhöz kapcsolódó aminosav-rész L-alakban van jelen. (Elsőbbség: 1971. március 11.) 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosí-60 tási módja, azzal jellemezve, hogy a penicilloilsav-származékot 1 súlyrész penicillinre számítva 0,01—2 súlyrész mennyiségben alkalmazunk. (Elsőbbség: 1971. március 11.) 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 65 foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan peni-3
