166712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy penicillint és egy penicilloilsav-származékot tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
3 166712 4 N6 -[(3-karboxi-2-kinoxalinil)-a-penicilloil]-N 2 -acetil-L-lizin; N6 -[(5-metil-3-fenil-4-oxazolil)-a-penicilloii]-N 2 -acetil--L-lizin; N6-{[3-(2-klór-fenil)-5-metil-4-izoxazolil]-oc-penicilloil}-N2 -acetil-L-lizin ; 6- {[<R(2-furoiloxi)-izobutil>-a-penicilloil]-amino }--kapronsav; N5 -{[3-(2,6-diklór-fenil)-5-metil-4-izoxazolil]-a-penicil-loil} -N2-formil-ornitin és gyógyászati szempontból alkalmas sóik. Az (I) általános képletű penicilloilsav-származékok ismert vegyületek, melyek önmagában ismert módon állíthatók elő (pl. 726.426 sz. belga szabadalmi leírás). A találmányunk tárgyát képező eljárást az jellemzi, hogy valamely gyógyászatilag hatásos penicillint valamely (I) általános képletű penicilloil-származékkal vagy sójával adott esetben gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagok, ill. segédanyagok jelenlétében összekeverünk. A találmányunk szerinti kombinációs készítményben bármely gyógyászatilag alkalmas penicillin felhasználható. E célra pl. az alábbi penicillinek alkalmazhatók: benzil-penicillin, «-fenoxi-etil-penicillin, nátrium-2,6--dimetoxi-fenil-penicillin-monohidrát, nátrium-3-o-klór-fenil-5-metil-4-izoxazolil-penicillin-monohidrát és a-amino-benzil-penicillin. A leírásban használt „gyógyászatilag hatásos penicillin" kifejezés a penicillinek sóit [pl. az (I) általános képletű vegyületeknél említett sókat] és hidratált alakjaikat is magában foglalja. Találmányunk előnyös foganatosítási módja szerint az (I) általános képletű penicilloilsav-származékban levő R-csoport jelentése ugyanaz, mint a kombinációs készítményben levő penicillinben. Ily módon a penicilloilsav-származék bizonyos mértékben hasonlít a kombinációs készítményben szereplő penicillin jellegéhez. A találmányunk szerinti kombinációs készítmények előnyösen az alábbi komponenseket tartalmazhatják: benzil-penicillin és 6-[(benzil-a-penicilloil)-amino]-kapronsav; fenoxi-metil-penicillin és N6 -(fenoximetil-a-penicilloil)-N2 -formil-L-lizin; nátrium-2,6-dimetoxi-fenil-penicillin-monohidrát és N6 -(fenoximetil-a-penicilloil)-N2 -formil-L-lizin; a-amino-benzil-penicillin és 6-{[(a-amino-benzil)-a-penicilloil]-amino }-kapronsav; nátrium-3-(o-klór-fenil)-5-metil-4-izoxazolil-penicillin-monohidrát és 6-{[3-(o-klór-fenü)-5-metil-4-izoxazolil-a-penicilloil]-amino } -kapronsav; [(R)-l-(2-furoiloxi)-izobutil]-penicillin-nátrium és kalcium-6- {[<(R)-1 -(2-furoiloxi)-izobutil>-a-penicilloil]-amino } -kaproát. A találmányunk szerinti kombinációs készítmények bármely olyan területen felhasználhatók, ahol penicillin-kezelésre van szükség, éspedig különösen ott, ahol penicillin-allergia fennáll vagy felléphet. A találmányunk szerinti kombinációs készítmények továbbá penicillin-allergiák profilaktikus kezelésére is felhasználhatók. A találmányunk szerinti kombinációs készítmények adagolása az adott eset követelményeitől függ és a gyógyászatilag szükséges penicillinmennyiségtől, valamint a káros penicilloil-specifikus antigén-antitest komplexek kialakulásának gátlásához szükséges (I) általános képletű penicilloilsav-származék mennyiségétől függ. A szokásos orális penicillin-terápiában alkalmazott gyógyszerek általában 250—625 mg hatóanyagot tartalmaznak és a találmányunk szerinti kombinációs készítmények orális adagolás esetén előnyösen a fenti penicillinmennyiséget tartalmazzák. Parenterális adagolás mellett 5 az egyszeri dózis pl. 2 grammig terjedhet. A kombinációs készítményekben az (I) általános képletű penicilloilsavszármazék mennyisége előnyösen 200—1250 mg és elsősorban a penicilloilamin-penicillin-aránytól, valamint a betegnél meglevő vagy várható penicillin-allergiás reak-10 ciók jellegétől és intenzitásától függ. Az (I) általános képletű penicilloilsav-származék mennyisége a penicillin jellegétől függően változtatható, a penicillin-(I) általános képletű penicilloilsav-származék-arány így tág határokon belül változhat. így pl. a penicilloilsav-származék/ 15 penicillin arány 0,0:1 és 10:1 közötti érték, különösen 0,01:1 és 2:1 közötti érték, igen előnyösen 0,1:1 és 2 : 1 közötti érték lehet (súlyrészekben). A találmányunk szerinti kombinációs készítmények a szokásos gyógyászati alakokban állíthatók elő. A ható-20 anyagot szokásos iners, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas hordozóanyagokkal keverhetjük össze. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gummiarabicumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint 25 stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, emulzió vagy szuszpenzió) alakban készíthetők ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők, ill. segédanyagokat (pl. konzer-30 váló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) vagy más, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A 726.426 sz. belga szabadalmi leírásból ismeretes, 35 hogy az (I) általános képletű penicilloilsav-származékok penicillinek adagolásakor fellépő allergiás reakciók gátlására alkalmasak. Az említett belga szabadalmi leírásban egyetlen hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítménye-40 ket is leírtak. A találmányunk szerinti eljárással előállítható, hatóanyagként egy (I) általános képletű penicilloilsav-származékot és egy gyógyászatilag hatásos penicillint tartalmazó kombinációs készítmények a 726.426 sz. belga 45 szabadalmi leírásban ismertetett gyógyszerrel szemben az alábbi előnyökkel rendelkeznek: A) A 726.426 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett (I) általános képletű penicilloilsav-származékok önmagukban 2—12 órán át fejtik ki penicillin-allergiát 50 gátló hatásukat. Ezzel szemben a találmányunk szerinti eljárással előállítható kombinációs készítmények hatásosságának időtartama több hét. Kombinációs készítményünk tehát tolerancia-indukciót eredményez, mely a bőr-hiperszenzibilitás több-hetes elmaradásában jelent-55 kezik. B) A találmányunk szerinti eljárással előállítható kombinációs készítmény már előre kizárja az allergiás reakciók kialakulását. Ezzel szemben penicillinek önmagukban történő beadásakor fennáll az a veszély, hogy 60 a már fellépett allergia utólagosan többé nem gátolható, vagy az antiallergiás szer utólagos beadásakor túl- vagy aluladagolást alkalmaznak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoz-65 nánk. 2
