166711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trifluormetil-szalicilsavanilidek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 166711 8 lésig keverjük, a kivált szilárd anyag-keveréket leszívatjuk és azt többször éterrel extraháljuk. Az éter ledesztillálásánál visszamaradó nyers anilidet metanolból átkristályosítjuk. Hozam: nyerstermékre 29 g (82%); tiszta termékre 24 g (68%). Olvadáspont: 231 Q C. Elemzési adatok a C16 H 13 F 3 N 2 04 képletre (mólsúly: 354): számított: C =54,3%; H =3,7%; F = 16,1%; N = 7,9%; talált: C =54,7%; H =3,9%; F = 16,2%; N=8,0%. 4. példa 4-Trifluormetil-3-nitro-4'-klór-szaliciIsavanilid. Ha az 1. példában 4-trifluormetil-3-nitro-szalicilsavkloridot alkalmazunk reakciókomponensként, akkor a cím szerinti vegyülethez jutunk. Hozam: nyerstermékre 32 g (89%), tiszta termékre 27,5 g (68%). Olvadáspont: 199 °C. Elemzési adatok a C14 H 8 C1F 3 N 2 04 képletre (mólsúly: 360,5): számított: C =46,7%; H =2,2%; Cl =9,9°%; N=7,8%; talált: C = 46,6%; H = 2,2%; Cl = 9,9%; N=7,8%. A kiindulóanyagként alkalmazott 4-trifiuormetil-3--nitro-szalicilsavklorid, valamint a megfelelő szalicilsav előállítását a következő módon végezzük: 103 g 4-trifiuormetil-szalicilsav 600 ml koncentrált kénsavval készült oldatába, hűtés közben, 0—5 °C közötti hőmérsékleten 48 g 68%-os salétromsav, 50 g koncentrált kénsavval készült oldatát csepegtetjük be. Miután a reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten még keverésben tartottuk, azt végül jeges vízre öntjük, és a kivált csapadékot leszívatjuk. Hozam: 109 g (87%). A kapott nyersterméket tisztítás céljából 2 n nátriumhidroxid-oldat feleslegében feloldjuk és élénk keverés közben koncentrált báriumklorid-oldatot adunk hozzá a vörös színű báriumsó kiválásának befejeződéséig. Ezután a kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel alaposan kimossuk és még nedves állapotban vízben szuszpendáljuk, a szuszpenziót megsavanyítjuk és a halványsárga 4-trifluormetil-3-nitro-szalicilsavat elkülönítjük. Hozam: 100 g (80%). Olvadáspont: 200 °C. Elemzési adatok a C8 H 4 F 3 NO s képletre (mólsúly: 251): számított: F =22,7%; N = 10,6%; talált: F=22,6%;N= 5,6%. A termék szerkezetét NMR spektrumvizsgálat alapján ellenőrizzük. A száraz 4-trifiuormetil-3-nitro-szalicilsavat fölöslegben vett tionilkloriddal visszafolyató hűtő alkalmazásával a gázfejlődés befejeződéséig melegítjük, végül a tionilkloridot vákuumban ledesztilláljuk. A 4-trifluormetil-3-nitro-szalicilsav így kapott savkloridját közvetlenül felhasználhatjuk a szintézishez. 5. példa 4-Trifiuormetil-3-nitro-3',5'-dimetil-szalicilsavanilid. 24,2 g 3,5-dimetilanilin 100 ml benzollal készült ol-5 datába keverés közben 27 g 4-trifluormetil-3-nitro-szalicilsavklorid 100 ml benzollal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet lehűlésig keverésben tartjuk, majd a kapott 45 g súlyú narancssárga színű szilárd anyag-keveréket leszívatjuk. 10 A terméket éterben szuszpendáljuk és keverés közben színátcsapásig sósavat vezetünk bele. A 3,5-dimetilanilin-hidroklorid leszívatása után éterből a nyers anilidhoz jutunk, amelyet célszerűen benzolból átkristályosítunk. 15 Hozam: 19 g tiszta termék (54%). Olvadáspont; 200 °C (bomlik). Elemzési adatok a C16 H 13 F 3 N 2 04 képletre (mólsúly: 354): számított: C =54,3%; H =3,7%; F = 16,1%; 20 N=7,9%; talált: C = 55,1%; H =3,8%; F = 16,1%; N=8,0%. 25 6. példa A 4-trifluormetil-3-nitro-3'í5'-dimetil-szalicilsavanilid 3,5-dimetil-anilinium-sója. Ha az 5. példa szerint kapott szilárd anyag-keveréket 30 metanolból közvetlenül átkristályosítjuk, akkor narancsvörös színű kristályok alakjában a cím szerinti anilinium-sóhoz jutunk. Hozam: 20 g tiszta termék (45%). Olvadáspont: 169 °C. 35 Elemzési adatok a C24 H 2 4F 3 N 3 04 képletre (mólsúly: 451): számított: C =58,6%; H =5,3%; F = 12,6%; N=9,3%; talált: C =60,2%; H =5,2%; F = 11,7%; 40 N=9,2%. 7. példa 45 4-Trifiuormetil-5 -nitro-3', 5' -bisz(trifiuormetil)-szalicilsavanilid. a) Módszer: 25,1 g 4-trifluormetil-5-nitro-szalicilsavat és 46,0 g 3,5-bisz(trifluormetil)-anilint 110 °C-on homogenizá-50 lünk és keverés közben cseppenként 13,8 g foszfortrikloridot adunk hozzá. A reakcióelegyhez végül kevés dioxánt adunk, hogy a reakcióelegy keverhetőségét fenntartsuk. Miután a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraltuk, azt még forrón 55 körülbelül 0,5 liter metanolba bekeverjük, a képződött oldatot aktívszénnel derítjük, és kicsapásig 2 n sósavat adunk hozzá. A lassan kikristályosodó szilárd anyagot szárítás után benzolból átkristályosítjuk. Hozam: nyerstermékre 40 g (84%), 60 tiszta termékre 32 g (70%). b) Módszer: 46 g 3,5-bisz(trifluormetil)-anilin 100 ml benzollal készült oldatába keverés közben 27 g 4-trifluormetil-5--nitro-szalicilsavklorid 100 ml benzollal készült oldatát 65 csepegtetjük. 4
