166711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trifluormetil-szalicilsavanilidek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
166711 I. táblázat D.cm. Gyógyszer-Chem, Vegyület (mg/kg) hatékonyság (%) index 4-trifluormetil-5-nitro-4'-klórszalicilsavanilid 2,5 95,3 10 4-trifluormetil-5-nitro-3',4'-diklórszalicilsavanilid 8 >95 6 4-trifluormetil-5-nitro-3',5'-dimetilszalicilsavanilid 25 96,0 16 4-trifluormetil-3-nitro-4'-klórszalicilsavanilid 8 99,0 8 4-trifluormetil-5-nitro-3',5'-dimetilszalicilsavanilid 20 100 40 4-trifluormetil-3-nitro-3',5'-dimetilszalicilsavanilid 3,5-dimetilaniliniumsója 30 >95 13 4-trifluormetil-5-nitro-3', 5' -bisz(trifluormetil)-szalicilsavanilid 5 99,1 10 4-trifluormetil-5-nitro-3',5'-bisz(trifluormetil)-0-acetil-szalicilsavanilid 6 100 10 4-trifluormetil-3-nitro-3',5'-bisz(trifluormetil)-szalicilsavanilid 15 96,5 13 4-trifluormetil-3-nitro-3',5'-bisz(trifluormetil)-0-acetil-szalicilsavanilid 25 95 8 4-trifluormetil-3,5-dinitro-szalicilsavanilid aniliniumsója 3 ^95 12 4-trifluormetil-3,5-dinitro-3',5'-bisz(trifluormetil)-szalicilsavanilid 12,5 100 8 4-trifluormetil-3,5-dinitro-3',5'-bisz(trifluormetil)-0-acetil-szalicilsavanilid 3,5 =-95 60 4-trifluormetil-5-klór-3',5'-bisz(trifluormetil)-szalicilsavanilid 40 =-95 >10 4-trifluormetil-3,5-diklór-3', 5' -bisz(trifluormetil)-szalicilsavanilid 2 100 ~7 „Clioxanide" 15 92,6 6 „Niclofolan" 3 98 2,8 1. példa 4-Trifluormetil-5-nitro-4'-klór-szalicilsavanilid. 24,5 g 4-klóranilin 100 ml benzolban készült oldatába keverés közben 100 ml benzolban feloldott 27,0 g 4-trifluormetil-5-nitro-szalicilsavkloridot csepegtetünk be. A reakcióelegyet kihűlésig keverésben tartjuk, a kivált szilárd anyag-keveréket leszívatjuk és többször éterrel extraháljuk. Az éter lepárlása után visszamaradó nyers anilidet metanolból, néhány ml víz hozzáadásával átkristályosítjuk. Hozam: nyerstermékre 35 g (97%), tiszta termékre 25 g (70%). Olvadáspont 200 °C. Elemzési adatok a C14 H 8 C1F 3 N 2 0 4 képletre: mólsúly: 360,5 számított: C = 46,7%; H = 2,2%; Cl = 9,9%; N=7,8%; talált: C = 46,8%; H = 2,3%; Cl = 9,9%; N=7,9%. A kiindulóanyagként alkalmazott 4-trifluormetil-5--nitro-szalicilsavat, valamint ennek savkloridját a következő módon állítjuk elő: 103 g 4-trifluormetil-szalicilsav 500 ml jégecettel készült oldatába 70 °C-on keverés közben 48 g 68%-os salétromsav 350 ml jégecettel készült oldatát csepegtetjük keverés közben. 2 órás keverés után az oldószert a lehető legteljesebb mértékben vákuumban ledesztilláljuk, majd a lehűtésnél félig megszilárdult maradékot benzollal kezeljük és a nyers 4-trifluormetil-5-nitro-szalicilsavat elkülönítjük. Hozam: 109 g (87%). A termék tisztítása céljából azt 2 n nátriumhidroxid-oldatban feloldjuk és élénk keverés közben koncentrált báriumklorid-oldatot adunk hozzá, míg az izomer 4-trifluormetil-3-nitro-szalicilsav vörös színű báriumsójának kiválása befejeződik, amelyet leszívatunk. A szűrletből megsavanyítással a kívánt, tiszta 5-nitro-izomert állítjuk elő. Hozam: 78 g (62%). Olvadáspont: 180 °C. 25 Elemzési adatok a C8 H 4 F 3 N0 5 képletre (mólsúlya 251): számított: F=22,7%; talált: F=22,8%. A szerkezet megállapítása NMR-spektrumvizsgálat alapján történik. A száraz 4-trifluormetil-5-nitro-szali-30 cilsavat fölöslegben vett tionilkloriddal visszafolyató hűtő alkalmazásával a gázfejlődés befejezéséig melegítjük, majd a fölöslegben maradt tionilkloridot vákuumban ledesztilláljuk. A 4-trifluormetil-5-nitro-szalicilsav visszamaradó savkloridja a példa szerinti reakcióban 35 közvetlenül felhasználható. 2. példa 40 4-Trifluormetil-5-nitro-3',4'-diklór-szalicilsavanilid. 32,2 g 3,4-diklóranilin 100 ml benzolban készült oldatához keverés közben 27,0 g 4-trifluormetil-5-nitro-szalicilsavklorid 100 ml benzolban készült oldatát csepegtetjük. Az exoterm reakció lezajlása után a reakció-45 elegyet még körülbelül 1 óra hosszat keverjük, a kivált szilárd anyag-keveréket leszívatjuk és éterrel többször extraháljuk. Az éter ledesztillálása után visszamaradó nyers anilidet benzolból átkristályosítjuk. Hozam: nyerstermékre 35 g (89%), 50 tiszta termékre 30 g (76%). Olvadáspont: 216 °C. Elemzési adatok a C14 H 7 C1 2 F 3 N 2 0 4 képletre: mólsúly: 395 számított: C =42,5%; H = 1,4%; Cl = 17,4%; 55 N=7,l%; talált: C =42,9%; H = 1,8%; Cl = 18,0%; N=7,l%. 60 3. példa 4-Trifluormetil-5-nitro-3',5'-dimetil-szalicilsavanilid. 24,2 g 3,5-dimetilanilin 100 ml benzolban készült oldatába keverés közben 27 g 4-trifluormetil-5-nitro-sza-65 licilsavkloridot csepegtetünk be. A reakcióelegyet lehű-3
