166711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trifluormetil-szalicilsavanilidek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
166711 — ahol X1 és X 2 jelentése a fenti és Y[ és Y2 közül legalább az egyik hidrogénatom, míg a másik valamely IV általános képletű szalicilsavanilidet, jelentése Y± fenti jelentésével azonos — salétromsavval, előnyösen 1,4 és 1,5 közötti fajsúlyú salétromsavval, célszerűen jégecet, vagy kénsav jelenlétében nitrálunk. A Z szubsztituensként —O—CO-rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó I általános képletű szalicilsavanilidekről, kívánt esetben az acilcsoportot részleges hidrolízissel lehasíthatjuk és így a Z helyén hidroxilcsoportot tartalmazó I általános képletű szabad szalicilsavanilidekhez jutunk. Kívánt esetben az anilid fenolos hidroxilcsoportját valamely acilezőszer, például ecetsavanhidrid feleslege segítségével, adott esetben savas katalizátor alkalmazásával acilezhetjük. Az a) reakcióváltozatnál a III általános képletű anilinszármazékot 50— 100%-os feleslegben alkalmazzuk, abból a célból, hogy a képződő sósavat megkössük. Ilyen célra alkalmas még egy tercier bázis, mint a piridin, vagy az N,N-dimetilanilin is. Xx szubsztituensként hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeknél adott esetben a III általános képletű anilinszármazék feleslegben való alkalmazásakor a megfelelő anilinsót állíthatjuk elő. Ekkor célszerűen az anilinszármazékot 100—200%nak megfelelő feleslegben alkalmazzuk. A II általános képletű szalicilsavból a szalicilsavklorid klórozószer segítségével 40 és 100 C° közötti hőmérsékleten előnyösen előállítható. Ha az I általános képletű szalicilsavanilidet egy szalicilsavkloridból és valamely III általános képletű anilinszármazékból állítjuk elő, akkor 10 és 50 °C közötti hőmérséklet alkalmazását tartjuk előnyösnek. A találmány szerinti I általános képletű szalicilsavanilidek az a) reakcióváltozat szerint egy munkafolyamatban valamely 11 általános képletű szalicilsavból és egy III általános képletű anilinszármazékból egy klórozószer hozzáadásával is előállíthatók. Ilyenkor előnyösen 80 és 130 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A b) reakcióváltozat elsősorban kifejezetten nukleofil jellegű anilineknél, mint például az anilin, az o-, m-, p-toluidin, a 3,5-dimetilanilin, a 4-klóranilin, a 3,4-diklóranilin, alkalmazása esetén előnyös. A b) reakcióváltozatnál a fenolként már említett fenolon kívül a krezolok, a 4-nitrofenol, a 2-, 3- vagy 4-klórfenol, vagy a 4-brómfenol is számításba jön. A c) reakcióváltozatban célszerűen 1,4 és 1,5 g/ml közötti fajsúlyú salétromsavat alkalmazunk. Előnyösen jégecet vagy kénsav jelenlétében dolgozunk. A reakcióelegy hőmérséklete 0 és 100 °C, előnyösen 60 és 90 °C között van. Az ekvivalens mennyiségű salétromsavval végzett nitrálásnál az I általános képletű vegyületek előállítása esetén egymás mellett a 3- és 5-nitro vegyületek képződhetnek. 2—2,5 ekvivalens mennyiségű salétromsav alkalmazása esetén a 3 és 5 helyen 1—1 nitrocsoportot tartalmazó I általános képletű vegyülethez jutunk, amelyek ilyen módszerrel előnyösen állíthatók elő. 5 Izomer nitrovegyületek képződése esetén a kívánt termékek oszlopkromatográfiás úton tiszta állapotban például akként állíthatók elő, hogy adszorbensként szilikagélt vagy alumíniumoxidot alkalmazunk, eluálószerként pedig acetont, továbbá acetonnak butanollal vagy 10 butanolnak benzollal készült elegyét. A találmány szerinti I általános képletű szalicilsavanilidek értékes kemoterápiás szerek, melyeknek gombaölő és baktericid hatásuk van. Különösen kifejezett a jó féregűző (anthelmintikus) hatás, főként a birkákat 15 és a szarvasmarhákat fertőző májmétely (Fasciola hepatica) ellen. Mivel az ilyen fertőzés egy teljes nyáj esetében érzékeny gazdasági károkat okozhat, ilyen kórokozók ellen adagolható specifikus gyógyszerek előállításának különleges jelentősége van. 20 A találmány szerinti eljárás továbbfejlesztése kiterjed anthelmintikus hatású gyógyászati készítmények előállítására a humán- és az állatgyógyászatban. Az anthelmintikus hatású szerek előnyösen 2—90% I általános képletű szalicilsavanilidet tartalmaznak. 25 A készítmények gyakorlati alkalmazása perorálisan vagy szubkután adagolással történhet. A szalicilsavanilidek anthelmintikus hatásának megállapítására kemoterápiás vizsgálatokat végeztünk körülbelül 25—30 kg testsúlyú birkákkal, amelyeket egyen-30 ként 250—250 Fasciola hepatica metacerkáriával szájon át fertőztünk. A lappangási periódus letelte után (ez az idő a fertőzés és az élősdiek nemi érettsége közötti időszak, amikor az élősdieknél megkezdődik a peték kiválasztása) az élősdiek által okozott fertőzés 35 bélsárvizsgálatokkal állapítható meg. A találmány szerinti szalicilsavanilideket és az összehasonlításra felhasznált szereket perorálisan adjuk be. Összehasonlítószerként „Clioxanide" (2-acetoxi-4'-klór-3,5-dijód-benzanilid) és „Niclofolan" (5,5'-diklór-2,2'-40 -dihidroxi-3,3'-dinitro-bifenil) szolgál. A fertőzött birkákat (1—1 vizsgálandó vegyületre mindenkor 2—3 kísérleti állat) a lappangási periódus letelte után úgy operáljuk meg, hogy mesterséges epevezetéket nyitunk, amely az epehólyag kivezetésénél szitával van ellátva, 45 így a kezelés során elpusztult májmételyt az epehólyagban lehet felfogni. 4—7 nappal a kezelés után a birkákat felboncoljuk, és az epehólyagban kipusztult májmételyt, valamint az esetleg még a májban található élő májmételyek számát meghatározzuk, majd az ösz-50 szes féregszámból az elpusztult paraziták százalékos mennyiségét kiszámítjuk. A következő I táblázatban az I általános képletű szalicilsavanilidekkel és az összehasonlításra használt vegyületekkel elért eredményeket közöljük. 55 A táblázatból a találmány szerinti szalicilsavanilidek többlethatása a következőkben felsorolt tulajdonságok többségénél, de legalább az egyik ilyen tényezőnél nyilvánvalóan megállapítható. Ezek a: 1. minimális dózis (Dosis curativa minima, D.c.m.); 60 2. jobb hatásosság (gyógyszerhatékonyság); 3. nagyobb kemoterápiás index (a kemoterápiás index mutatja a Dosis tolerata maxima arányát a Dosis curativaminimához képest). A találmány szerinti eljárás további részleteit a kivi-65 teli példák kapcsán ismertetjük. 2
