166698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására penám-3-karbonsav szulfoxidokból
13 166698 14 tű terméket kapunk. Ezt körülbelül 20 ml benzolban oldjuk. A kivált kismennyiségű oldhatatlan kristályos anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet szilikagélből készült kromatografáló oszlopon tisztítjuk, a terméket sorrendben 200 ml, 5% etilacetátot tartalmazó benzollal, 1000 ml, 10% etilacetátot tartalmazó benzollal és 400 ml, 15% etilacetátot tartalmazó benzollal eluáljuk az oszlopról, amikor 7-fenoxiacetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. 11. példa 250 ml-es háromnyakú lombikba 25 ml dimetilacetamidot, 62,5 ml vízmentes toluolt, 1,84 g (14 mM) N-trimetilszililacetamidot és 0,091 ml (1,4 mM) metánszulfonsavat adunk. Az így előállított elegyhez 5,0 g (10 mM) 6-fenoxiacetamido-2,2-dimetilpenám-l-oxid-3--karbonsav-p-nitrobenzilésztert adunk. Visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett 1,5 órán át 115 C° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd a sötétvörös színű oldatot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Desztillációs maradékként 10 g súlyú terméket kapunk. Ezt lehűtjük, kevés 7-fenoxiacetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzil-észtert adunk hozzá, amiután kristályosodási folyamat indul meg. A kristályosodási folyamat teljessé tétele céljából 50 ml etanolt csurgatunk a szuszpenzióhoz. A kivált kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk, amikor 2,6 g 7-fenoxiacetamido-3-metil-3--cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. 12. példa 25 ml dimetilacetamid és 62 ml Vízmentes toluol elegyéhez 1,31 g (10 mM) N-trimetilszililacetamidot és 5,0 g (10 mM) 6-fenoxiacetamido-2,2-dimetilpenám-l-oxid-3-karbonsav-p-nitrobenzilésztert adunk. Visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett fél órán át 118 C° hőmérsékleten forraljuk a reakcióelegyet, majd az így kapott világosbarna színű oldatot 80 C° hőmérsékletre hűtjük és 0,065 ml (1 mM) metánszulfonsavat adunk hozzá. Ezután visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett további egy órán át 118 Cc hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet. A barna színű oldatot ezután csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor 10 g súlyú desztillációs maradékot kapunk. Ezt lehűtjük és „beoltjuk", amikor kristályosodási folyamat indul meg. 50 ml etanolt csepegtetünk a szuszpenzióhoz, majd szűrjük. A szűrési maradékot etanollal mossuk és egy éjszakán át, 40 C° hőmérsékleten csökkentett nyomáson szárítjuk, amikor 2,0 g 7--fenoxiacetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. 13. példa 50 ml benzol és 37,5 ml dimetilacetamid elegyéhez 5,0 g (10 mM) 6-fenoxiacetamido-2,2-dimetilpenám-l-oxid-3-karbonsav-p-nitrobenzilésztert adunk. Ezt követően 1,26 ml (10 mM) trimetilklórszilánt és 1,05 ml (5 mM) hexametildiszilozánt adunk az oldathoz. Visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett 14,5 órán átmelegítjük (95 C°) a reakcióelegyet, a kapott sötétbarna színű elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután 0,058 ml (0,9 mM) metánszulfonsavat adunk hozzá. 15 percen át 30 C°, majd 100 percen át 55 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd bepároljuk. A közel száraz desztillációs maradékhoz 10 ml etanolt adunk. Egy óra múlva megindul a kristályosodás, amikor további 30 ml etanolt adunk a szuszpenzióhoz. Három napon át hűtőszekrényben tartjuk a terméket, majd a kristályokat szűréssel elkülönítjük. 5 ml dioxánban oldjuk a terméket, majd 15 ml etanolt adunk az oldathoz. Lassan megindul a kristályosodás. A terméket szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk és szárítjuk, amikor 550 mg 7-fenoxiacetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. 14. példa 50 ml dioxánhoz 5,0 g (10 mM) 6-fenoxiacetamido-2,2-dimetilpenám-l-oxid-3-karbonsav-p-nitrobenzilésztert adunk, majd 40 C° hőmérsékletre melegítjük fel az elegyet. Ezen a hőmérsékleten 1,26 ml (10 mM) trimetilklórszilánt és 1,05 ml (5 mM) hexametildiszilazánt adunk hozzá. Lassan 100 C° hőmérsékletre melegítjük a reakcióelegyet és 5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, ezalatt az elegy színe világossárgáról világosbarnára változik. Ezután 40 C° hőmérsékletre hűtjük a reakcióelegyet és 0,04 ml bórtrifluorid-éterátot adunk hozzá. Az oldat színe ekkor gyengén pirosas színűvé válik; a keverést ezután szobahőmérsékleten 16 órán át folytatjuk. Filmbepárolóban közel szárazra desztilláljuk a reakcióelegyet, a desztillációs maradékot 19 ml, dioxán és etanol 1: 3 arányú elegyéből és 1 ml dimetilacetamidból készült elegyből kikristályosítjuk. így 7-fenoxiacetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. 15. példa 25 ml benzol és 19 ml dimetilacetamid elegyéhez 2,45 g (5 mM) 6-fenoxiacetamido-2,2-dimetilpenám-l-oxid-3--karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert, 1,7 g (10 mM) N-trimetilszililacetamidot és 0,035 ml (0,5 mM) metánszulfonsavat adunk. Visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett 15,5 órán át melegítjük (95—96 C°) a reakcióelegyet, majd háromszor vízzel extraháljuk. A benzolos fázist elkülönítjük és magnéziumszulfáttal vízmentesítjük. A benzolos oldatban jelenlevő termék a mágneses magrezonancia spektrum és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint 7-fenoxiacetamido-3-metil-3-cefém-4--karbonsav-2,2,2-triklóretilészter. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13 ) (8) = 2,20 (s, 3H), 3,20 és 3,57 (2d, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,87 (d, 2H), 5,03 (d, J=4,5, 1H), 5,83 (d, J=4,5 és 8,0, 1H) 6,80—7,40 (m, 5H), 7,94 (d, J = 8,0, 1H). 16. példa 30 ml dioxánban 1,41 g (3 mM) 6-fenilacetamido-2,2--dimetilpenám-l-oxid-3-karbonsav-p-nitrobenzilésztert oldunk. Az oldathoz 17 ml vízmentes benzolt, 730 mg (4,5 mM) N-trimetilszililacetamidot és 0,06 ml trimetilklórszilánt adunk. Ezt követően 84 C° hőmérsékleten, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
