166698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására penám-3-karbonsav szulfoxidokból
166698 15 16 16 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett melegítjük a reakcióelegyet. Az így előállított világossárga színű, átlátszó oldatot 50 C° hőmérsékleten hűtjük és 0,002 ml metánszulfonsavat adunk hozzá. Két órán át 50 C° hőmérsékleten keverjük az elegyet, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. A száraz desztillációs maradék etanolból nem kristályosodik, gumiszerű marad. Ez a termék a vékonyrétegkromátográíiás vizsgálatok szerint 7-fenilacetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert tartalmaz. 17. példa 20 ml dioxánhoz 700 mg (3 mM) 6-aminopenicillánsav-szulfoxidot adunk, és 60 C° hőmérsékletre melegítjük az elegyet. Ezután egy csepp trifluorecetsavat, majd 1,3 g (10 mM) N-trimetilszililacetamidot adunk hozzá. A trifluorecetsavat az N-trimetilszililacetamidban szenynyeződésként jelenlevő nyomnyi mennyiségű trietilamin semlegesítése céljából adjuk a reakcióelegyhez. Visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett három órán át forraljuk a reakcióelegyet, amialatt az elegy színe vörösesbarnára változik, de átlátszó marad. Ezután csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, amikor desztillációs maradékként vörösesbarna színű, gumiszerű terméket kapunk. Ezt 20 ml vízmentes benzolban oldjuk, az oldathoz 0,02 ml metánszulfonsavat adunk és 2,5 órán át 50 C° hőmérsékleten keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük és cseppenként 10 ml metanolt, majd 5,0 ml vizet adunk hozzá. Az oldatból csapadék válik ki. 20 percen át keverjük a szuszpenziót, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékot vízben szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz addig adunk vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatot, míg pH-ja 8,0 lesz. A kivált csapadék ezen a pH-értéken oldódik. Ezután savval 3,5-re állítjuk be az oldat pH-ját, amikor ismét csapadék válik ki az oldatból. Ezt szűréssel elkülönítjük, csökkentett nyomáson szárítjuk, amiután 40 mg terméket kapunk. Ez a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok, továbbá infravörös és ultraibolya spektruma szerint a 7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsavval azonos. Infravörös abszorpciós spektrum (olajban): 2960, 2870, 1800, 1620, 1530, 1350, 795 és 786 cm"1 . Ultraibolya abszorpciós spektrumában (pH 6,8 pufferten) a 262 m[j,-os (s = 72 200) és a 245 m(j.-os (s = = 62 500) hullámhosszakon látszik jellemző elnyelési maximum. 18. példa 100 ml toluolhoz 3,82 g 6-fenoxiacetamido-2,2-dimetilpenám-l-oxid-3-karbonsavat, 4 g N-trimetilszililacetamidot és 0,07 ml metánszulfonsavat adunk. 16 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett 111 C° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet. Ezután 30 ml metanolt adunk a kátránybarna színű reakcióelegyhez. Az elegy a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint 7--fenoxiacetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat tartalmaz. Csökkentett nyomáson desztilláljuk a reakcióelegyet, a száraz desztillációs maradékhoz 25 ml acetonitrilt adunk. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel elkülönítjük, a szürletet csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékhoz 25 ml etilacetátot adunk, az etilacetátos oldatot 25 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal extraháljuk. A vizes fázist elkülönít-5 jük, 25 ml etilacetáttal mossuk, újra elkülönítjük és ismét 25 ml etilacetáttal kezeljük. Az emulzió pH-ját tömény sósavval 3,3-ra állítjuk be, majd a vizes fázist elkülönítjük az etilacetáttól. Ez utóbbit 25 ml vízzel mossuk, majd 25 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát ol-10 dattal extraháljuk. A vizes nátriumhidrogénkarbonátos oldatot kétszer 25—25 ml etilacetáttal mossuk, majd további 25 ml etilacetátot adunk hozzá, és tömény sósavval 2,5-re állítjuk be az emulzió pH-ját. Elkülönítjük az etilacetátos fázist és 25 ml vízzel mossuk. Az elkülönített 15 etilacetátos oldathoz aktív szenet és magnéziumszulfátot adunk, majd 30 percen át keverjük a szuszpenziót. Szűrés után 20 ml térfogatúra töményítjük a szűrletet „beoltjuk" és lehűtjük, amikor kristályosodási folyamat indul meg. Kristályos termékként 7-fenoxiacetamido-3-metil-20 -3-cefém-4-karbonsavat kapunk. 19. példa 25 45 ml vízmentes toluolhoz 3,1 g (19 mM) N-trimetilszililacetamidot és 3,31 g (7,65 mM) N-nitrozohetacillin-szulfoxidot[6-(2,2-dimetil-3-nitrozo-5-oxo-4-fenilimidazolidin-l-il)-2,2-dimetilpenám-l-oxid-3-karbonsavat] adunk. 15 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd 30 5 ml, 15 csepp metánszulfonsavat tartalmazó N,N-dimetilacetamidot adunk hozzá. 2 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett 110—111 C° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd 40 C° hőmérsékletre hűtjük. Ezután 10 ml metanolt adunk az elegyhez, és csök-35 kentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékot 35 ml etilacetátban oldjuk, azonos térfogatú vizet hozzáadva emulziót készítünk, és az emulzió pH-ját 30%-os nátriumhidroxid oldattal 7-re állítjuk be. A vizes fázist elkülönítjük a szerves oldószeres fázistól, az előb-40 bihez 35 ml etilacetátot adunk. Az emulzió pH-ját ezután 40%-os foszforsavval 2-re állítjuk be. Az etilacetátos fázist elkülönítjük, vízmentesítjük és bepároljuk, amikor gumiszerű desztillációs maradékot kapunk. Ezt 30 ml telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatban oldjuk. 45 Az oldathoz 1,32 g (3,6 mM), 25 ml vízben oldott N,N-dibenziletiléndiamin-diacetátot adunk, majd 50 ml metil-izobutilketonnal együtt több órán át keverjük a reakcióelegyet. Szűrés után a szűrési maradékot aceton és víz elegyével mossuk, amikor 0,56 g 7-(2,2-dimetil-3-50 -nitrozo-5-oxo-4-femlimidazolidin- l-il)-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-N,N-dibenziletiléndiamin-diacetátsót kapunk. Ebből az etilacetátos oldatból foszforsav adagolása után 112 mg szabad savat kristályosítunk ki. A termék mágneses magrezonancia spektrumában a 55 szabad sav szerkezetére jellemző maximumokat figyelhetünk meg. 20. példa 60 90 ml vízmentes benzolhoz 3,5 g (10 mM) 6-ftálimido-2,2-dimetilpenám-l-oxid-3-karbonsavat és 5 g desztillált N-trimetilszililacetamidot adunk. Szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd vissza-65 csepegő hűtő alkalmazása mellett 80—82 C° hőmérsék-8
