166698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására penám-3-karbonsav szulfoxidokból
166698 11 12 ében oldott metánszulfonsavat adunk az oldathoz. 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. A reakcióelegyet vékonyrétegkromatográfiával vizsgáljuk, amely szerint az több mint 70%-os mennyiségben 7-ftálimido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-metilésztert tartalmaz. 5. példa 50 ml-es háromnyakú lombikba 994 mg (2 mM) 6-ftálimido-2,2-dimetilpenám-l-oxid-3-karbonsav-p-nitrobenzilésztert, 10 ml benzolt, 0,26 ml (2 mM) tirmetilklórszilánt és 0,21 ml (1 mM) hexametildiszilazánt adunk. Visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett, keverés közben, 16 órán át, 78 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet. A kevés szilárd halmazállapotú terméket szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor száraz desztillációs maradékként sárga színű, gumiszerű terméket kapunk. Ez, infravörös abszorpciós és mágneses magrezonancia spektruma szerint a 3-ftálimido-4-oxo-l-(l'-p-nitrobenziloxikarbonil-2'-metil-2'-propenil)-azetidin-2-szulfénsav-trimetilszililészterrel azonos. A termék mágneses magrezonancia spektruma (CDC13 ) (8): 0,05 (s, 9H), 2,09 (s, 3H), 5,14 (s, 1H), 5,33 (két s, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,97 s, 2H), 7,86 (s, 4H), 7,91 (q, 4H, J= 90 és 40). Infravörös abszorpciós spektrumában (CHC13 ) a 3050, 2960, 1840, 1785, 1725, 1640, 1500, 1100 és 846 cm"1 hullámhosszakon látszik jellemző elnyelési maximum. 6. példa 50 ml benzolhoz 1,75 g (5 mM) 6-ftá]imido-2,2-dimetilpenám-l-oxid-3-karbonsavat, 1,3 ml (10 mM) trimetilklórszilánt és 1,05 ml (5 mM) hexametildiszilazánt adunk. Visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett 4,5 órán át melegítjük a reakcióelegyet (78—80 C°). Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként közel 100%-os kitermeléssel 3-ftalimido-4-oxo-l-(l'-trimetilszililoxikarbonil-2'-metil-2'-propenil)-azetidin-2'-szulfénsav-trimetilésztert kapunk. Elemanalízis C22 H3 0 N 2 O 6 Si-re Számított: C =52,15; H =5,97; N =5,53; S =6,32%; Mért: C =51,98; H =5,58; S =6,18%. MD = — 45 > 5 ° (benzolban). A termék infravörös abszorpciós spektrumában (CHCI3) a 3010, 2960, 1795, 1775, 1740, 1725, 1382, 1250, 1063, 844 és 707 cm-1 hullámhosszakon figyelhető meg jellemző elnyelési maximum. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13 ) (8): 0,05 (s, 9H), 0,37 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 5,01 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 5,84 (s, AB, 2H), és 7,84 (m, 4H). MS m/e: 506, 491, 416, 401, 388, 300, 299, 232, 230, 204, 187, 160, 147, 132, 114, 104, 73. 7. példa 250 ml-es háromnyakú lombikban 50 ml benzolt, 2,6 g (20 mM) N-trimetilszililacetamidot és 1,75 g (5 mM) 6-ftálimido-2,2-dimetilpenám-l-oxid-3-karbonsavat elegyítünk. 5 percen át keverjük a reakcióelegyet, amiután oldatot kapunk. Ezután visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett 5 órán át forraljuk (80 Cc ) a reakcióelegyet; a forráspontra lassan melegítjük fel az oldatot. 5 Szobahőmérsékletre hűtjük, amikor kevés kristályos anyag válik ki az elegyből. Ezt szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor száraz desztillációs maradékként, a termék mágneses magrezonancia spektruma szerint, 3-ftálimido-4-oxo-l-10 -(r-trimetilszililoxikarbonil-2'-metil-2'-propenil)-azetidin-2-szulfénsav-trimetilszililésztert kapunk. 8. példa 15 15 ml 40 C° hőmérséklet vízmentes toluolban 380 mg (1 mM) 6-fenoxiacetamido-2,2-dimetilpenám-l-oxid-3--karbonsav-metilésztert oldunk, az oldathoz ugyancsak 40 C° hőmérsékleten 330 mg (2 mM) N-trimetilszililacet-20 amidot és 0,023 ml (0,2 mM) trimetilklórszilánt adunk. Visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett 5 órán át, 111 C° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként barna 25 színű, gumiszerű terméket kapunk. A termék mágneses magrezonancia spektruma szerint a 3-fenoxiacetamido-4-oxo-l-(r-metoxikarbonil-2'-metil-2'-propenil)-azetidin-2-szulfénsav-trimetilszililészterrel azonos. A termék mágneses magrezonancia spektruma 30 (CDCI3): 0,05 (s, 9H), 2,04 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 5,67 (q, J=4,5 és 8,0, 1H), 6,17 (d, J =4,5, 1H), 7,85 (d, J = 8,0, 1H). 35 9. példa Toluol és acetonitril 6 :4 arányú elegyének 25 ml-ében 1,25 g (2,5 mM) 6-fenoxiacetamido-2,2-dimetilpenám-l-oxid-3-karbonsav-p-nitrobenzilésztert, 1,0 g (7,5 mM) 40 N-trimetilszililacetamidot és 0,19 ml (1,5 mM) trimetilklórszilánt oldunk. Visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett 20 percen át melegítjük (87 Cc ) a reakcióelegyet. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 0,17 ml metánszulfonsavat adunk hozzá. 16 órán át szobahőmérsékle-45 ten keverjük a reakcióelegyet, amikor kevés szilárd halmazállapotú termék válik ki az oldatból. Ezt szűréssel elkülönítjük, a szűrletet vékonyrétegkromatográfiával vizsgáljuk. A vizsgálat szerint az oldat túlnyomórészt 7-fenoxiacetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-p-nitro-50 benzilésztert tartalmaz. 10. példa 55 25 ml benzol és 18 ml dimetilacetamid elegyéhez 2,5 g (5 mM) 6-fenoxiacetamido-2,2-dimetilpenám-l-oxid-3--karbonsav-p-nitrobenzilésztert, 2 g (15 mM) N-trimetilszililacetamidot és 0,19 ml (1,5 mM) trimetilklórszilánt adunk. Visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett 91 C° 60 hőmérsékletre melegítjük a reakcióelegyet és 20 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 0,11 ml metánszulfonsavat adunk hozzá. 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezt követően csökkentett nyomáson desztilláljuk, 65 amikor desztillációs maradékként szilárd halmazállapo-6
