166698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására penám-3-karbonsav szulfoxidokból
9 166698 10 t mazékok a karboxil- és/vagy más esetleg jelenlevő csoportokat védő csoportok hasítása után antibiotikumokként használatosak Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok okozta megbetegedések gyógyítására. A találmány szerinti eljárással 6-APA-szulfoxidból előállított 7-aminodezacetoxi-cefalosporánsav (7-ADCA) más, antibiotikus hatású dezacetoxi-cefalosporinszármazékok előállításakor köztes termékként is felhasználható. A találmány szerinti eljárással előállított bármely dezacetoxi-cefalosporin-származék hasítással 7-ADCA-vá alakítható. Az előállított 7-ADCA például 2-tiofenacetil-kloriddal acilezhető, amikor egy ismert antibiotikumot, a 7-(2-tienil)-acetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapjuk. A találmány szerinti eljárással például a következő penicillin-szulfoxidokból a következő dezacetoxi-cefalosporinokat állíthatjuk elő : 6-fenoxiacetamido-2,2-dimetilpenám-l-oxid-3-karbonsav-p-nitrobenzilészterből 7-fenoxiacetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert; 6-amino-2,2-dimeti]penám- l-oxid-3-karbonsavból 7--amino-3-metil-3-cefém-3-karbonsavat; 6-(N-trimetilszilil)-amino-2,2-dimetilpenám-l-oxid-3--karbonsav-p-nitrobenzilészterből 7-amino-3-metil-3--cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert. 6-(2-nitro-4-metoxifenil)-szulfénsavamid-2,2-dimetil-penám- l-oxid-3-karbonsav-p-nitrobenzilészterből 7-(2--nitro-4-metoxifenil)-szulfénsavamid-3-metil-3-cefém-4--karbonsav-p-nitrobenzilésztert. 1. példa 50 ml-es háromnyakú lombikba 752 mg (2mM) 6--ftálimido-2,2-dimetil-penám-l-oxid-3-karbonsav-metilésztert adunk, majd 10 ml benzolt, 0,26 ml (2 mM) trimetilklórszilánt és 0,21 ml (ImM) hexametildiszilánt adunk hozzá. 16 órán át, keverés közben, 70 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten, visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett melegítjük a reakcióelegyet. Ezután csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, amikor desztillációs maradékként 100%-os kitermeléssel 3-ftálimido-4-oxo-l-(F-metoxikarbonil-2'-metil-2'-propenil)-azetidin-2-szulfénsav-trimetilésztert kapunk. Elemanalízis C2 oH 24 N 2 0 6 Si-re Számított: C =53,57; H =5,39; N =6,25%; Mért: C = 53,76; H = 5,55; N = 6,42%. [aß7 =-164,4° (benzolban). A termék ultraibolya abszorpciós spektrumában a 220 és 291 mjA-os hullámhosszakon látszik elnyelési maximum (s = 47 200, illetve 10 500). Infravörös spektrumában a 2990, 2930, 1770, 1760, 1735, 1715, 1390, 1245, 874, 845 és 705 cm'1 hullámhosszakon látszik elnyelési maximum. Mágneses magrezonancia spektrum (8): 0,05 (s, 9H), 2,04 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,07 (két s), 5,20 6s, 1H), 5,84 (s, AB, 2H), 7,86 (m, 4H). MS m/e =448, 433, 359, 327, 299, 293, 262, 239, 204, 187, 172, 160, 113, 104, 89, 73. 2. példa 10 ml benzolban 376 mg 6-ftálimido-2,2-dimetilpenám -l-oxid-3-karbonsav-metilésztert szuszpendálunk, és 0,25 ml N,0-bisz-(trimetilszilif)-acetamidot adunk a szuszpenzióhoz. 22 órán át 78 C° hőmérsékleten, visszacsepegő hűtő alatt tartjuk a reakcióelegyet. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük és csökkentett nyomáson, desztillációval eltávolítjuk az oldószert. Desztillációs mara-5 dékként barna színű, gumiszerű terméket kapunk, amely mágneses magrezonancia spektruma szerint az előállítani kívánt trimetilszililészterrel azonos. 10 3. példa 50 ml-es háromnyakú lombikba 752 mg (2mM) 6--ftálimido-2,2-dimetilpenám-l-oxid-3-karbonsavmetilésztert és 10 ml benzolt adunk. Az elegyet 0,26 ml (2 mM) 15 trimetilklórszilánnal és 0,21 ml (1 mM) hexametildiszilazánnal egészítjük ki. Egy éjszakán át visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett melegítjük a reakcióelegyet, majd szobahőmérsékletre hűtjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Desztillációs maradékként átlátszó, igen 20 viszkózus folyadékot kapunk. A termékben infravörös abszorpciós spektruma szerint ß-laktam-gyuru van. Az MS-analízis szerint az m/e-értékek a következők: 448, 433, 389, 327, 359, 299, 293, 262, 239, 204, 187, 172, 160, 152, 130, 120, 113, 104, 89 és 73. A termék mágneses 25 magrezonancia spektruma szerint a várt vegyülettel, a trimetilszililészter-származékkal azonos. A fenti trimetilszililészter intermedier egy részét benzol és dimetilacetamid 1: 1 arányú elegyében ekvivalens mennyiségű metánszulfonsavval kezeljük. Szobahőmér-30 sékleten egy éjszakán át állni hagyjuk a reakcióelegyet. Ezután csökkentett nyomáson, körülbelül 55 C° hőmérsékleten desztillációval eltávolítjuk az oldószert. A desztillációs maradékot kis mennyiségű benzolban oldjuk, az oldatot 1,5X2,1 cm méretű, szilikagélből készült 35 oszlopon kromatografáljuk. A terméket 100 ml benzollal, 5% etilacetátot tartalmazó benzollal, 10% etilacetátot tartalmazó benzollal és 15% etilacetátot tartalmazó benzollal eluáljuk az oszlopról, miközben 20—20 ml térfogatú frakciókat különítünk el. A 7., 8., 9. és 10. 40 frakciókból 50%-os kitermeléssel 7-ftálimido-3-metil-3--cefém-4-karbonsav-metilésztert kapunk. A termék mágneses magrezonancia spektruma: (CDC13 ), (S): 2,34 (s, 3H), 3,39 (d, J = 16 és 47, 2H) 3,85 (s, 3H) 5,12 (d, 7 =4,5, 1H), 5,42 (d, 7 =4,5, 1H) 45 és 7,82 (m, 4H). Infravörös abszorpciós spektrumában (CHC13 ) a 3020, 2970, 1800, 1785, 1725, 1390, 1220, 1110 és 907 cm"1 hullámhosszakon figyelhető meg jellemző elnyelési maximum. 4. példa 752 mg (2 mM) 6-ftálimido-2,2-dimetilpenám-l-oxid-55 -3-karbonsav-metilészterből, 393 mg (3 mM) N-trimetilszililacetamidból és 10 ml benzolból készült reakcióelegyet 78 C° hőmérsékleten 16 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett tartunk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet és csökkentett nyomáson desz-60 tilláljuk, amikor desztillációs maradékként egy üvegszerű, szilárd halmazállapotú terméket kapunk. A termék mágneses magrezonancia spektruma szerint az előállítani kívánt trimetilszililészterrel azonos. A terméket 10 ml benzolban oldjuk és 20 mg (0,2 mM) 65 dimetilacetamid és benzol 60 : 40 arányú elegyének 2 ml-5
