166686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, hipokalcémiás hatású dotriakontapeptidamidok előállítására

41 166686 42 10%-os nátrium-klorid oldattal, 5%-os nátriumhidrogénkarbonátoldattal, és ismét nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Szilikagéles vékonyrétegkromatogramon Rf2

=0,6. 2. H-Ala-Pro-OtBu. acetát 109 g Z-Ala-Pro-OtBu vegyületet oldunk 649 ml metanolban, és 4,1 ml jégecet és 3,1 g 10%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Leszűrés és szárazra párolás után a termék Rf7

értéke =0,5. 3. Z-Gly-Ala-Pro-OtBu 56,75 g Z-Gly-OH vegyületet 675 ml tetrahidrofuránban oldunk. 47,5 ml trietilaminnal és 27 ml klórhangyasavetilészterrel a vegyes anhidridjét képezzük, és ezt az 1. pontban leirtak szerint 74 g H-Ala-Pro-OtBuacetáttal reagáltatjuk. A keletkezett olajat éterrel eldörzsöljük. A termék 87—89°-on olvad; [ag? =-62,9 (c =1, dimetilformamidban). Szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban Rf2

=0,50. 4. H-Gly-Ala-Pro-OtBu 80 g Z-Gly-Ala-Pro-OtBu vegyületet 800 ml metanolban oldunk, és a 2. pontban leírtak szerint, csak jégecet nélkül, hidrogénezzük. A termék Rf5

értéke szilikagéles vékonyrétegkromatogramon: 0,30. 5. Z-Val-Gly-Ala-Pro-OtBu 54,7 g H-Gly-Ala-Pro-OtBu vegyületet 722 ml etilacetátban szuszpendálunk, — 10°-ra hűtjük és 71,6 g Z-Val-ONP vegyületet csepegtetünk hozzá. Az elegyet egy óráig — 10°-on, egy óráig lQ°-on és 20 órán át 20°-on keverjük. A reakcióelegyet 0,1 n sósavval, vizes nátriumkloridoldattal, 20%-os káliumkarbonátoldattal és ismét nátriumkloridoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az olajos maradékot etilacetát-hexán eleggyel mossuk. Rf2

=0,4, szilikagéles vákonyrétegen. 6. Z-Val-Gly-Ala-Pro-OH 102 g Z-Val-Gly-Ala-Pro-OtBu vegyületet 690 ml száraz etilacetátban oldunk, és 1,5 órán át sósavgázt áramoltatunk keresztül az oldaton. Az oldószert lepároljuk, a maradékot ismét etilacetátban oldjuk, hexánt csepegtetünk hozzá és 1 órán át — 10°-on keverjük, majd leszűrjük. A termék lll°-on olvad (bomlás közben). WD = ~~ 38,3° (c =2, dimetilformamidban). Szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján az Rn

=0,50. 7. Z-Val-Gly-Ala-Pro-NH2 64,4 g Z-Val-Gly-Ala-Pro-OH vegyületet 644 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, 18,9 ml trietilaminnal és 13,5 ml klórhangyasavetilészterrel az 1. pontban leírtak szerint a vegyes anhidridet képezzük, majd 25 ml folyékony ammóniát adunk hozzá és a reakcióelegyet az 1. pontban foglaltak szerint feldolgozzuk. A termék 208—211°-on olvad, [a]*1

= - 32,7° (c =2, dimetil-5 formamidban). Szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban Rf7

=0,7. 8. H-Val-Gly-Ala-Pro-NH2

- szulfát 10 27,5 g Z-Val-Gly-Ala-Pro-NH2

vegyületet 500 ml metanolban szuszpendálunk és 3 ml 96%-os kénsavat hozzáadva a 2. pont szerinti módon hidrogénezzük. A termék Rf5

értéke szilikagéles vékonyrétegkroma-15 togramon 0,2. 9. Z-Ile-Gly-OMe 20 84,2 g H-Gly-OMe és 247 g Z-Ile-ONP vegyületet 2,4 liter dimetilformamidban szuszpendálunk, — 10°-ra hűtjük és 99 ml trietilamint adunk hozzá. A reakcióelegyet az 5. pont szerint feldolgozzuk. A terméket etilacetát-hexán elegyből átkristályosítjuk. Op.: 126—128°. 25 [OCJD = —27° (c =3, metanolban). Szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján Rf2

=0,50. 10. H-Ue-Gly-OMe. szulfát 30 193 g Z-Ile-Gly-OMe vegyületet 4860 ml metanolban és 30 ml 96%-os kénsavban oldunk. A hidrogénezést a 2. pontban leírtak szerint végezzük. A termék szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban 35 Rf5

=0,56 értéket ad. ll.Z-Ala-lle-Gly-OMe 40 125,3 g Z-Ala-OH vegyületet 1250 ml dimetilformamidban oldunk, 79,3 ml trietilaminnal és 55,7 ml klórhangyasavetilészterrel a vegyes anhidridjét állítjuk elő és 168 g H-Ile-Gly-OMe szulfát 835 ml dietilformamidos és 158,3 ml trietilaminos oldatával reagáltatjuk az 1. 45 pontban leírt módon. A dimetilformamidot 100 ml össztérfogatig vákuumban eltávolítjuk, és az oldatot 500 ml vízbe öntjük. A termék 191,5—192,5°-on olvad. MD = —9,2° (c =1, dimetilformamidban). Szilikagéles vékonyrétegkromatogramon Rfl

=0,65. 12. H-Ala-lle-Gly-OMe. 1/2 hidrogénszulfát 100 g Z-Ala-Ile-Gly-OMe vegyületet 824 ml dimetil-55 formamidban és 6,66 ml 96%-os kénsavban szuszpendálunk, és a 2. pontban leírtak szerint hidrogénezzük. A termék Rf5

értéke szilikagéles lemezen 0,5. 60 13. BOC-Thr-Ala-Ile-GIy-OMe 57,8 g BOC-Thr-NH-NH2

vegyületet oldunk 340 ml dimetilformamidban és — 20°-ra hűtjük. Az oldathoz 250 ml 1,989 n sósavat, majd 33,5 ml izo-amilnitritet 65 adunk. Az oldatot 10 percig erősen keverjük. Időközben 21