166679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisosan szubsztituált új karbonsav-alkiltio észterek előállítására

3 166679 4 toxicitása és nemkívánatos mellékhatásuk, például midriázis, tachikardia és a nyálkiválasztás gátlása csekély, ezért terápiás szélességük rendkívül kedvező. Különösen jó hatásuk van azoknak a vegyületeknek, amelyek képletében X etilén-, illetve viniléncsoportot jelent. A legjobb görcsoldó hatást a 10,11-dihidro-5-dibenzo [b,f] azepin-5-karbonsav-(ß-etil-izopropil-aminoetil) -tioészternél tapasztaltuk. A vegyületek adagja 1—300 mg, előnyösen 5—50 mg, injekciós oldatokban pedig 0,1—10 mg, előnyösen 0,5—5 mg. A találmány szerinti vegyületeket magukban vagy egyéb gyógyszerhatású anyagokkal, például altatószerekkel vagy nyugtatószerekkel kombinálva alkalmazhatjuk. Alkalmas gyógyszerkészítmények például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, emulziók vagy diszpergáló porok. Megfelelő tablettákat például a hatóanyagoknak ismert segédanyagokkal, például iners hígítószerekkel, mint amilyen a kalciumkarbonát, kalciumfoszfát vagy tejcukor, szétesést elősegítő anyagokkal, mint amilyen a kukoricakeményítő vagy alginsav, kötőanyagokkal, mint amilyen a keményítő vagy zselatin, csúsztatószerekkel, mint amilyen a magnéziumsztearát vagy talkum, és/vagy depóhatás elérésére alkalmas anyagokkal, mint amilyen a karboxipolimetilén, karboximetilcellulóz, cellulózacetátftalát vagy polivinilacetát, való összekeverésével állíthatunk elő. A tabletták több rétegből is állhatnak. Drazsékat á tablettákkal analóg módon előállított drazsémagoknak ismert módon drazsébevonatokkal, például kollidonnal, sellakkal, arabmézgával, talkummal, titándioxiddal vagy cukorral való bevonásával állíthatunk elő. A depóhatás elérésére vagy az összeférhetetlenség kiküszöbölésére a magot több rétegből készíthetjük. A depóhatás elérésére a drazsébevonat is hasonló módon több rétegből állhat, amelyhez a tablettáknál említett segédanyagokat használhatjuk. A találmány szerinti hatóanyagok, illetve hatóanyagkombinációk oldatai édesítőszert, például szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, továbbá ízjavító anyagokat, például aromákat, mint amilyen a vanília vagy narancskivonat tartalmazhatnak. Ezenkívül szuszpendálódást elősegítő anyagokat vagy sűrítőanyagokat, például nátriumkarboximetilcellulózt, nedvesítőanyagokat, például zsíralkoholok etilénoxiddal alkotott kondenzációs termékeit vagy konzerváló anyagokat, például p-hidroxi-benzoátot tartalmazhatnak. Az egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációt tartalmazó kapszulákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot iners hordozóanyagokkal, például tejcukorral vagy szorbittal összekeverjük és zselatinkapszulákba töltjük. Alkalmas kúpokat állíthatunk elő például a megfelelő hordozóanyagokkal, mint a semleges zsírok vagy polietilénglikol, illetve származékaik, történő összekeveréssel. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 10,ll-Dihidro-5-dibenzo [b,f] azepin-5-karbonsav- (ß) -etil-izopropilaminoetil) -tioészter-hidroklorid 5 77,4 g (0,3 mól) megfelelő karbonsavkloridnak 210 ml toluollal készült forrásban levő oldatához nitrogénatmoszférában keverés közben fél óra alatt 44,1 g (0,3 mól) etil-ízopropilaminoetántiolnak és 30,3 g (0,3 mól) trietilaminnak 90 ml toluollal ké-10 szült oldatát csepegtetjük, és a keveréket 3 óra hoszszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után leszívatjuk, a toluolos fázist 3 ízben 250—250 ml 2 pH-jú vizes puffer oldattal kirázzuk, majd a szerves fázist 3 ízben 100—100 ml 2 n vizes metánszulfon-15 sav oldattal extraháljuk. A metánszulfonsavas oldatot hűtés közben nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, és 3 ízben 200—200 ml metilénkloriddal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 20 Maradékként 98 g (88,6%) 10,ll-dihidro-5-dibenzo7 fb,f] azepin-5-karbonsav- (ß-etil-izopropilaminoetil) --tioésztert kapunk olaj alakjában, amely lassan átkristályosodik. Olvadáspontja 76—78°. A hidrokloridot az ismert módon állítjuk elő, amelynek olva-25 dáspontja 224—227°. Az 1. példával analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket. 30 2. példa 10,11 -Dihidro-5-dibenzo [b,f] azepin-5-karbonsav- (ß-diizopropilaminoetil) -tioészter-hidroklorid Készül a megfelelő karbonsavkloridból és ß-di-35 izopropilaminoetántiolból. Olvadáspontja 206—208°. 3. példa 10,11 -Dihidro-5-dibenzo (b,f ] azepin-5-karbonsav-40 - (ß-metil-izopropilaminoetil) -tioészter-hidroklorid Készül a megfelelő karbonsavkloridból és ß-metil-izopropilaminoetántiolból. Olvadáspontja 215— 217°. *"' 4. példa 5-Dibenzo f b,f) azepin-5-karbonsav- (ß-diizopropilaminoetil) -tioészter-hidroklorid Készül a megfelelő karbonsavkloridból és ß-di-50 izopropilaminoetántiolból. Olvadáspontja 203—205°. 5. példa Fenotiazin-10-karbonsav-(ß-diizopropilamino-55 etil) -tioészter-hidroklorid Készül a megfelelő karbonsavkloridból és ß-diizoproDilaminoetántiolból. Olvadáspontja 198—200". 6. példa 60 Fenotiazin-10-karbonsav-(ß-etil-izopropilaminoetil) -tioészter-hidroklorid Készül a megfelelő karbonsavkloridból és ß-etil-izopropilaminoetántiolból. Olvadáspontja 210— 65 212°. 2