166667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás primer aminoacilanalidek előállítására

166667 bezártuk, és a kutyát magához térítettük. A kezelés után 2—3 nappal elektrokardiogrammal kimutattuk a ventrikuláris arritmiát, és ezeket az arritmiákat ismert antiarritmiás szerekkel csökkentettük [B. B. Clark és J. R. Cummings „Arrhythmias Following Experimental Coronary Occlusion and Their Response to Drugs", Annals New York Academy of Sciences 65, 543—551 (1956)]. A 3-amino-2',6'-butiroxilidid arritmiaellenes hatásának megállapítására éber kutyákat vászontartóba helyeztünk, és intravénásán vagy perorálisan a hatóanyagot beadtuk. Az elektrokardiográfiás, kardiovaszkuláris és egyéb gyógyszerhatásokat ellenőriztük. Ezek a vizsgálatok bizonyították, hogy az intravénás adagok a ventrikuláris arritmia jelentős csökkenését idézték elő, észrevehető mellékhatások nélkül. A perorális adaggal kezelt kutyáknál a ventrikuláris arritmia szintén jelentősen csökkent. A következő táblázat az intravénás kezelés eredményeit összegzi: 10 15 gyógyászatilag elviselhető só, például hidroklorid alakjában tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt, amely szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítóanyag vagy bevehető kapszula lehet. Általában a hatóanyag mennyisége a készítmény 0,1—10%-a lehet, például oldható savaddíciós sója vizes oldatában, és szilárd készítményekben, például tablettákban vagy kapszulákban, a találmány szerinti hatóanyag mennyisége a tabletta vagy kapszula súlyának 100%-ig terjedhet. Perorális beadásra alkalmas gyógyszerkészítmények egységadagját a bázis vagy a savaddíciós só szilárd és porított hordozóanyaggal való összekeverésével állíthatjuk elő. Ez például tejcukor, szacharóz, szorbit, mannit, keményítő, mint a burgonyakeményítő, búzakeményítő vagy amilopektin, cellulózszármazékok és zselatin lehet. A hordozóanyag csúsztatóanyag is lehet, például magnézium- vagy kalciumsztearát, carbowax vagy más polietilénglikol-viaszok, amelyeket tablettákká A 3-amino-2',6'-butiroxilidid intravénás adagjának hatása éber kutyákon a koszorúér lekötése utáni első napon Arritmia súlyossága Antiarritmiás hatás Időtartam, perc Toxicitás Kutya száma Ventrikuláris arány, ütés/perc Ventrikuláris rendellenesség, % Részleges javulás* adagja mg/kg Teljes javulás** adagja mg/kg Időtartam, perc Görcs Halál 559 547 543 544 216 222 195 198 100 100 100 96 30 7,5 15 15 50 32 18 22 75 330 96 30 — — Az abnormális ventrikuláris ütések csökkenésének gyakorisága az összes ütés 50%-a alá. ** Az abnormális ventrikuláris ütések csökkenésének gyakorisága az összes ütés 15%-a alá. A találmány szerinti vegyületek előnyös hatását izolált szívszöveten, például Purkinje-roston végzett vizsgálatok szintén alátámasztották. Tehát a találmány szerint előállított vegyületeknek meglepő antiarritmiás hatásuk van, és helyi érzéstelenítő hatásuk kisebb, mint-a lidocainé, a jól ismert helyi érzéstelenítő és antiarritmiás szeré. A korábbi irodalmi adatokban közölt általánosan elfogadott kitanítással ellentétben, amely szerint az antiarritmiás hatás és a helyi érzéstelenítő hatás szorosan összefügg, és a primer aminők lényegesen kisebb helyi érzéstelenítő hatásúak, mint a megfelelő szekunder aminők, a találmány szerinti vegyületek gyenge helyi érzéstelenítő hatás mellett erős antiarritmiás tulajdonsággal rendelkeznek [A. P. Truant és B. Takman, „Local Anesthetics", Drills, Pharmacology and Medicine, J. R. DiPalma, McGraw-Hill Book Co., New York, 1965 és F. F. Doerge, „Local Anesthetic Agents", Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 5th Ed., C. O. Wilson és munkatársai, Lippincott, Philadelphia, Pa. 597—598 (1966)]. A találmány szerinti vegyületek emlősöknek beadva a vérrendszerben nem termelnek methemoglobint. Ez annak a következménye, hogy a szubsztituensek a benzolgyűrű orto-helyzetében vannak. Gyógyászati felhasználásra a találmány szerint előállított vegyületeket általában perorálisan vagy injekció alakjában adhatjuk be olyan gyógyszerkészítményekben, amelyek a hatóanyagot szabad bázis vagy a szokásos 40 45 50 55 60 65 vagy drazsémagokká préselhetünk, és tömény cukoroldattal, amely arabmézgát, zselatint, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmaz, vagy illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkal vonhatjuk be. Ezekhez a bevonatokhoz színezékeket is adhatunk. Elnyújtott hatású tablettákat a hatóanyag különböző rétegeiből állíthatunk elő, amelyeket lassan oldódó bevonatok választanak el. Elnyújtott hatású tabletták úgy is előállíthatók, hogy a hatóanyagot különböző vastagságú bevonattal ellátott granulátumokba visszük, és a granulátumokat a hordozóanyaggal tablettákká préseljük. A hatóanyagot nehezen oldódó tablettákká is feldolgozhatjuk zsírral és viaszszerű anyagokkal, vagy egyenletesen eloszthatjuk tablettában vagy oldhatatlan anyagban, például egy fiziológiailag iners műanyagban (1. pl. a 3 317 394 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Lágy zselatinkapszulák (zárt gyöngykapszulák) és más zárt kapszulák például zselatin és glicerin keverékét tartalmazzák, és a hatóanyagot emészthető olajjal keverve tartalmazhatják. Kemény zselatinkapszulák a hatóanyagnak szilárd, porított, hordozóanyaggal, például tejcukorral, szacharózzal, szorbittal, mannittal vagy keményítővel, mint amilyen a burgonyakeményítő, búzakeményítő vagy amilopektin, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal, továbbá magnéziumsztearáttal vagy sztearinsavval készült keverékét tartalmazzák. A parenterális beadásra alkalmas injekciókészítmények előnyösen a hatóanyag vízoldható, gyógyászatilag 4