166667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás primer aminoacilanalidek előállítására
166667 10 elfogadható savaddíciós sójának vizes oldatát tartalmazzák, és célszerűen stabilizálószert és/vagy pufferanyagot is tartalmaznak. Az oldatokat nátriumkloriddal izotóniásra állíthatjuk be. A klinikai gyakorlatban a beteg szükséges adagját az egyéni körülményektől függően körültekintően kell beállítani. A ventrikuláris arritmia akut állapotainak kezelésére alkalmas adagok nagyságát megemlíthetjük a 3-amino-2',6'-butiroxilidid-hidroklorid esetében, amikor is az intravénás adag 70—80 kg-os beteg részére 100— 1000 mg lehet. A perorális napi adag körülbelül 0,8— 8 g lehet. A találmány szerinti vegyületek egységnyi adagja legalább 10 mg, tabletták, kapszulák vagy hasonló szilárd készítmények esetén, előnyösen 50— 500 mg. A következő példák közelebbről szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban adjuk meg. 1. példa A 2-Amino-2',6'-propionoxilidid d és / izomerje A racém 2-amino-2',6'-propionoxilidet a következő módon rezolváltuk d és l optikai izomerjévé: 51,9 g (0,27 mól) racém 2-amino-2',6'-propionoxilidid 184 ml 95%-os etanollal készült oldatát hozzáadjuk 104,3 g (0,27 mól) di-p-toluoil-d-borkősav 300 ml 95%-os metanollal készült forró tiszta oldatához. Közel színtelen csapadék keletkezik, amelyet 4°-on 48 óra hosszat való hűtés után leszűrünk, kis mennyiségű hideg 95%-os etanollal mosunk, és szárítunk. A csapadékot 95%-os etanolból mindaddig átkristályosítjuk, míg az optikai forgatóképesség állandó értékű lesz ([a]"'5 = = —114°). A kapott só vizes oldatához 7 mólos nátriumhidroxid-oldatot adunk, és a felszabadult bázist metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatot káliumkarbonáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatva 17 g megszilárduló olajat kapunk. [a]§,s = — 24,6°. A hidrokloridot a bázis kloroformos oldatából hidrogénklorid gázzal állítottuk elő. Etanol és éter 6: 5 arányú elegyéből átkristályosítva 17,7 g sót kapunk 264—265° olvadásponttal bomlás közben, [ag = = -44,1°. A diasztereomer sók előállítása és többszöri átkristályosítása során kapott anyalúgot egyesítjük, bepároljuk, és a bázist vízben 7 mólos nátriumhidroxidoldattaí felszabadítjuk. Ezt folyamatosan metilénkloriddal extraháljuk, és az egyesített kivonatot káliumkarbonáton szárítjuk. Bepárlás után 30,5 g megszilárduló olajat kapunk. A bázist feloldjuk 108 ml 95%-os etanolban. Az oldathoz hozzáadjuk 61,4 g (0,159 mól) di-p-toluoil-/-borkősav 176,6 ml 95%-os etanollal készült oldatát. A kapott csapadékot a lehűtött oldatból elkülönítjük, és 95%-os etanolból állandó optikai forgatási érték eléréséig átkristályosítjuk, [a]; + 14-5°. Kitermelés 34,9 g. A tisztított sóból a bázist és a hidrokloridot analóg módon állítjuk elő, mint a (" — )-antipódnál. 11 g bázist kapunk; [<X]D,S = +24,9°; a hidroklorid kitermelése 13,1 g, olvadáspontja bomlás közben 264,5°, [<X]D'5 = = +43,7°. 2. példa 2-Amino-N-metil-2',6'-acetoxilidid 5 10 g (0,0474 mól) 2-klór-N-metil-2',6'-acetoxilidid 20 ml 95%-os etilalkohollal készült oldatához nyomásálló edényben hozzáadunk 30 ml (0,459 mól) tömény, vizes ammóniaoldatot, és 6 óra hosszat 75°-on melegítjük. Ezután a reakciókeveréket vákuumban szárazra be-10 pároljuk. A maradékot 50 ml vízben feloldjuk, és 7 mólos nátriumhidroxid-oldattal a pH-értékét 10 fölé állítjuk, majd a bázist metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített kivonatot káliumkarbonáton szárítjuk, és bepároljuk.' A kapott 8,2 g (90%) maradékból a d-t&r-15 tarát-sót állítjuk elő, a maradék vízmentes éterben való oldásával, és az oldathoz ^/-borkősav vízmentes metanolos old.atának egyenértéknyi mennyiségben történő hozzáadásával. A kapott csapadékot leszűrjük, vízmentes éterrel mossuk, és 95%-os alkoholból átkristá-20 lyosítjuk. Olvadáspontja bomlás közben 173—176°. Elemi összetétel (%): C H N a C15 H 22 N 2 0 7 képlet szerint számított: 52,6 6,48 8,18 talált: 52,5 6,25 8,15 25 3. példa 3-Amino-2',6'-propionoxilidid-hidroklorid 30 25,6 g (0,10 mól) 3-bróm-2',6'-propionoxilidid, 20,3 g (0,10 mól) ftálimid-kálium és 85 ml dimetilformamid keverékét 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után hozzáadjuk 30 ml jégecet 75 ml vízzel készült oldatát, és a keveréket 1 óra hosszat keverjük. 35 A szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk, majd 200 ml 95%-os alkoholban szuszpendáljuk, és hozzáadunk 9 ml (0,28 mól) 85%-os, vizes hidrazinhidrátot. A keveréket keverés közben 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd hozzáadunk 11 ml tömény sósavat, és 40 szobahőmérsékleten még néhány óra hosszat keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, és 95%-os alkohollal mossuk. A szűrletet körülbelül 200 ml-re bepároljuk, jeges fürdőn lehűtjük, és éterrel 1000 ml-re hígítjuk. A kivált hidrokloridot kiszűrjük, 150 ml vízmentes alkoholban 45 feloldjuk, melegen szűrjük, és a lehűtött szűrletet 550 ml éterrel hígítjuk. 0°-ra való hűtés után a hidrokloridot kiszűrjük, kevés éterrel mossuk és szárítjuk Kitermelés 18,2 g (80%). Olvadáspontja 218—221°. Elemi összetétel (%): C H Cl N 50 a CU H 17 C1N 2 0 képlet alapján számított: 57,8 7,4915,5 12,2 talált: 57,7 7,4815,7 12,1 55 4. példa 3-Amino-2',6'-butiroxilidid-hidroklorid 11,8 g (0,062 mól) 2',6'-krotonoxilidid 150 ml 95%-os 60 etilalkohollal készült oldatához hozzáadunk 1 g ammóniumkloridot, és a keveréket 0°-on ammóniagázzal telítjük. A kapott keveréket nyomásálló edénybe töltjük, és 48 óra hosszat 80°-on melegítjük. A keveréket desztilláljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatva 65 maradékként megszilárduló olajat kapunk. Ezt 75 ml 5
