166656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 16-alkil- és 16,16-dialkil-prosztaglandin - E2 - származékok előállítására
11 166656 12 és 15ß-izomerjeinek keverékét tartalmazza. A keveréket szilikagél-oszlopon kromatografálva a (XIII) képletű vegyület 15-a-módosulata (a kevésbé porális módosulat) és a 15ß-modosulat (a polárisabb termék) elkülöníthető egymástól. 1,2 g 15a-vegyületet és 0,67 g 15ß-vegyületet kapunk. A 15a-vegyület Rf értéke 0,4, a 15ß-vegyülete 0,36 (szilikagél rétegen 1:1 arányú etilacetát—Skellysolve B eleggyel kromatografálva). 8. példa 3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahidro-5a-hidroxi-4ß-3S-hidroxi-4-metil-transz-1 -oktenil)-2H-ciklopenta(b)furan-2-on [„A" reakcióvázlat, (XIV) általános képletű vegyület, Ra = hidrogénatom, R 3 = metilcsoport]. 2,2 g, a 7. példa szerint előállított, 16a- és 16ß-epimert tartalmazó, (XIII) általános képletű 15a-hidroxivegyület 25 ml metanolban készített oldatához hozzáadunk 0,79 g káliumkarbonátot és az elegyet 1 órán keresztül kb. 25 C°-on keverjük. A fenti idő után 80 ml kloroformot adunk az elegyhez, szűrjük és a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot diklórmetánban oldjuk, az oldatot sóoldattal mossuk és szárazra pároljuk. A párlási maradékot Skellysolve B oldószerrel digeráljuk és ismét bepároljuk. Az 1,2 g súlyú párlási maradék a (XIV) általános képletű vegyület 15a-módosulatának C-16 epimér-keverékéből áll. Rf értéke 0,10 (szilikagél rétegen 1 :1 arányú etilacetát-Skellysolve B eleggyel kromatografálva). 9. példa 3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahidro-4ß-{4-metil-3S-[(tetrahidropiran-2-il)-oxi]-transz-1 -oktenil}-5a-[(tetrahidropiran-2-il)-oxi]-2H-ciklopenta(b)furan-2-on. [„B" reakcióvázlat, (XV) általános képletű vegyület, R2 = hidrogénatom, R 3 = metilcsoport]. 1,3 g, a 8. példa szerint előállított (XIV) általános képletű diol 4,25 ml dihidropiránban készített oldatát 0,019 g p-toluolszulfonsav 35 ml diklórmetánban készített oldatával elegyítjük, majd a kapott oldatot 30 percen keresztül 25 C°-on keverjük. Ezután az oldatot káliumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Párlási maradékként 2,7 g (XV) általános képletű végterméket kapunk. Rf értéke 0,81 (szilikagél rétegen etilacetáttal kromatografálva). 10. példa 3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahidro-4ß-{4-metil-3S-[(tetrahidropiran-2-il)-oxi]-transz-1 -oktenil}-5a-[(tetrahidropiran-2-il)-oxi]-2H-ciklopenta(b)furan-2-ol. [„B" reakcióvázlat, (XVI) általános képletű vegyület, R2= hidrogénatom, R 3 —metilcsoport, a hidroxilcsoport konfigurációja a vagy ß]. 2,6 ml düzobutilalumíniumhidrid 25 ml tokióiban készített oldatát cseppenként, keverés közben hozzáadjuk 2,7 g, a 9. példa szerint előállított (XV) általános képletű tetrahidropiraniléter 30 ml toluolban készített — 70 C°-os oldatához. Az oldatot ezután további 30 percen keresztül — 70 C°-on keverjük, majd 12 ml tetrahidrofurán és 6 ml víz elegyét adjuk óvatosan az ol-5 dathoz. Az elegyet szűrjük és a szűrletet sóoldattal mossuk. A megszárított oldatot bepárolva párlási maradékként 2,4 g a-hidroxi és ß-hidroxi-izomert tartalmazó (XVI) általános képletű végterméket kapunk. A vegyület infravörös spektrumában nincs a lakton-10 -csoportra jellemző abszorpció. A termék Rf értéke 0,66 (szilikagél rétegen 1 : 1 arányú etilacetát—Skellysolve B eleggyel kromatografálva). 15 11. példa 9a-Hidroxi-16-metil-l la, 15a-bisz[(tetrahidropiran-2-il)-oxi]-proszta-5-cisz-13-transz-diénsav. [„B" reakcióvázlat, (XVIII) általános képletű vegyü-20 let, R2 = hidrogénatom, R 3 = metilcsoport, R 7 = hidrogénatom]. 5,94 g 4-karboxibutil-trifenilfoszfóniumbromidhoz hozzáadunk 0,90 g 60%-os nátriumhidrid 19 ml dime-25 tilszulfoxidban való oldásával előállított metilszulfinil-metanid karbaniont tartalmazó reagenst, és az elegyet 20 percen keresztül kb. 25 C°-on keverjük. Az így készített reagenshez cseppenként hozzáadunk 2,4 g, a 10. példa szerint előállított, (XVI) általános képletű 30 laktolt. A laktolt az adagolás előtt 4 ml dimetilszulfioxidban oldjuk. Az elegyet 16 órán keresztül kb. 25 C°-on keverjük, majd kb. 30 ml benzollal hígítjuk. A hígított oldatba keverés és hűtés közben 3,64 g káliumhidrogénszulfát 30 ml vízben készített oldatát cse-35 pegtetjük be. Az adagolás után a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografálva 1,5 g (XVII) általános képletű terméket kapunk. A kromatografálás során eluálószerként 10 : 1 40 arányú kloroform-metanol elegyet alkalmazunk. A fentiekhez hasonló módon állítjuk elő a találmány szerinti eljárásban kiindulási vegyületként használt más (XVII) általános képletű vegyületeket is. 45 12. példa 16-Metil-PGE2 -11,15-bisz(tetrahidropiranil)-éter. [„B" reakcióvázlat, (XVIII) általános képletű vegyü-50 let, R2 = hidrogénatom, R 3 = metilcsoport, R 7 = hidrogénatom]. 0,9 g, a 11. példa szerinti eljárással előállított (XVII) általános képletű 16-metil-PGF2a-bisz(tetrahidropira-55 nil)-éter 13 ml acetonban készített oldatához — 20 C°-on cseppenként hozzáadunk 1,0 ml Jones-reagenst (2,1 g krómsavanhidrid, 6 ml víz, 1,7 ml tömény kénsav). Az elegyet 15 percen keresztül keverjük, 1 ml 2-propanolt, majd további keverés közben 35 ml vizet adunk hozzá. 60 Az oldatot háromszor diklórmetánnal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografálva 0,5 g (XVIII) általános képletű terméket állíthatunk elő. A termék azonosságáról vékonyrétegkro-65 matográfiás elemzéssel győződhetünk meg. 6
