166656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 16-alkil- és 16,16-dialkil-prosztaglandin - E2 - származékok előállítására
166656 9 10 4. példa 5a-Benzoiloxi-3,3aß,4a,5,6,6aß-hexahidro-2-oxo-2H-ciklopenta(b)furan-4-karboxaldehid [„A" reakcióvázlat, (XI) általános képletű vegyület, R4 = benzoil-csoport]. 5,0 g, a 3. példa szerint előállított R4 helyén benzoilcsoportot tartalmazó optikailag aktív (X) általános képletű hidroximetil-lakton 150 ml diklórmetánban készült 10 C°-os oldatát 20 C°-on erős keverés közben hozzáadjuk 28 g Collins-féle reagens 150 ml vízmentes diklórmetánban készített elegyéhez. A reagens készítését J. C. Collins és mtsai írták le [Tetrahedron Letters 3363 (1968)]. Az elegyet az adagolás befejezte után 5 percen keresztül keverjük, majd kb. 100 ml vízmentes benzolt adunk hozzá, szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradék térfogatát benzollal kb. 150 ml-re egészítjük ki. A kapott oldatot — amely a (XI) általános képletnek megfelelő szerkezetű terméket tartalmaz — minden további feldolgozás nélkül alkalmazzuk a következő lépésben. A benzolos oldatot vákuumban szárazra párolva olajos párlási maradékot kapunk. A párlási maradékot éterrel digerálva kristályos, cím szerinti (XI) általános képletű terméket állíthatunk elő, op.: 115 C° (bomlás -közben). ns Magmágneses rezonanciaspektrum eltolódás (8): 1,8—3,7, 4,9—5,2, 5,54—5,77, 7,2--7',6, 7,7—8,0, 9,8. 5. példa Dimetil-2-oxo-3-metilheptilfoszfonát CH3 —(CH 2 ) 3 -CH(CH3)-C—CH 2 -P(OCH 3 ) 2 II II o o 26,5 g dimetil-metilfoszfonát 475 ml tetrahidrofuránban készített oldatához kb. —65 C°-ón lassan hozzáadunk 150 ml n-butillítiumot, majd 18,4 g racém etil-2-metilhexanoát 50 ml tetrahidrofuránban készített oldatát adagoljuk az elegybe és az elegyet 2 órán keresztül — 70 C°-on keverjük. A fenti idő elteltével az elegyhez hozzáadunk 16 ml ecetsavat és vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot kb. 400 ml diklórmetánnal és 150 ml vízzel keverjük, összerázzuk és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. -A párlási maradékot desztillálva 16,7 g végterméket kapunk, fpx = 126—129 C°. Az 5. példában ismertetett eljárást racém etil-2-metilhexanoát kiindulási anyag helyett (+)- és (—)-etil-2-metilhexanoáttal megismételve a megfelelő optikailag aktív (+)- és (—)-konfigurációjú végtermékeket kapjuk. A kiindulási anyag, az etil-2-metilhexanoát P. A. Levene és mtsai által közölt eljárással állítható elő [J- Biol. Chem. 70 211 (1926) és 84 571 (1929)]. Ha az 5. példában ismertetett eljárást etil-2-metilhexanoát kiindulási anyag helyett optikailag aktív vagy racém etil-2-etilhexanoáttal ismételjük meg, akkor a megfelelő optikailag aktív vagy racém foszfonátokat kapjuk. E vegyületek a dimetil-2-oxo-3-metilheptilfoszfonátnak olyan homológjai, amelyekben metilcsoport helyett etilcsoport áll. 6. példa 5oc-Benzoiloxi-3,3aß,4,5,6,6aß-hexahidro-4ß-(3-oxo-10 -4-metil-transz-1 -oktenil)-2H-ciklopenta(b)furan-2-on [„A" reakcióvázlat, (XII) általános képletű vegyület, R2 = hidrogénatom, R 3 = metil-, R 4 =benzoilcsoport]. 15 7,9 g, az 5. példa szerint előállított, racém dimetil-2-oxo-3-metilheptilfoszfonát 36 ml tetrahidrofuránban készített oldatát keverés közben hozzáadjuk 1,62 g 55%-os nátriumhidrid-szuszpenzió 180 ml tetrahidrofuránban készített 5 C°-os szuszpenziójához. Az ada-20 golás után az elegyet 2,5 órán keresztül kb. 25 C°-on keverjük, majd —10 C°-ra hűtjük. Az elegyhez hozzáadjuk a 4. példa szerint előállított (XI) általános képlettel jellemezhető optikailag aktív aldehid benzolos oldatának 108 ml-ét, majd az elegyet 1,5 órán keresz-25 tül állni hagyjuk. Ezután 1,8 ml ecetsavat adunk az elegyhez, és a tetrahidrofuránt vákuumbepárlással eltávolítjuk. A párlási maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A 2,765 g súlyú 30 párlási maradék, mely szilikagél rétegen 1 : 1 arányú etilacetát—Skellysolve B eleggyel kromatografálva 0,72 Rf értéket mutat, a (XII) általános képletű vegyület epimerjeinek keveréke. A (XII) általános képletű vegyület epimerjei szilikagélen kromatografálva elkülö-35 níthetők. Az eluciós kromatográfia során 25—30% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B oldószert alkalmaztunk. Ha a fenti eljárásban a racém foszfonát kiindulási anyag helyett az 5. példában ismertetett eljárás szerint 40 előállított (+)- és (—)-konfigurációjú optikailag aktív foszfonátokat alkalmazzuk, akkor optikailag aktív (XII) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. 45 7. példa 5oc-Benzoiloxi-3,3aß,4,5,6,6aß-hexahidro-4ß-[(3S)-hidroxi-4-metil-transz-1 -oktenil]-2H-ciklopenta(b)furan-2-on [„A" reakcióvázlat, (XIII) általános kép-50 létű vegyület, R2 = hidrogénatom, R 3 = metilcsoport, R'4 = benzoilcsoport, a hidroxilcsoport térhelyzete a]. 2,75 g, a 6. példa szerint előállított (XII) általános képletű vegyületet feloldunk 14 ml 1,2-dimetoxietán-55 ban és az oldatot keverés közben —10 C°-on hozzáadjuk Cinkbórhidrid 48 ml vízmentes 1,2-dimetoxietánban készített oldatához. A reakcióban alkalmazott cinkbórhidridet 4,94 g vízmentes cinkkloridból és 1,12 g nátriumbórhidridből állítottuk elő. A keverést az ada-60 golás után 2 órán keresztül 0 C°-on folytatjuk, majd az elegyhez óvatosan hozzáadunk 7,8 ml vizet és 52 ml etilacetátot. Az elegyet szűrjük, a szűrletet elkülönítjük. Az etilacetátos oldatot sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A pár-65 lási maradék a (XIII) általános képletű vegyület 15 a-5
