166656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 16-alkil- és 16,16-dialkil-prosztaglandin - E2 - származékok előállítására
5 166Ö56 (XVII) általános képletű kiindulási vegyületek előállítását az A és B réakcióvázlafoti szemléltetjük és az alábbiakban ismertetjük. A réakcióvázlatokban feltüntetett képletek — a korábban leírtak szerint — mind az optikailag aktív, mind a racém vegyületeket reprezentálják. A képletekben R2 és R 3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R2 és R 3 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő csoportot jelent. R4 1. egy (h) általános képletű csoportot jelent, amely utóbbi képletben T 1—4 szénatomos fenilalkilcsoportot vagy hitrocsoportot jelent, s értéke 0—5, azzal a feltétellel, hogy legfeljebb két T-csoport jelentése különbözik alkilcsóporttól és a T-csoportokbán szereplő szénatomok száma maximálisan 10, vagy 2. egy (i) általános képletű csoportot jelent, amely képletben R6 1—4 szénatomos alkilcsoportöt jelent, vagy 3. egy (j) általános képletű csoportot jelent, amely képletben T és s jelentése megegyezik a fent megadottakkal, vagy 4. acetilcsoportot jelent, R7 hidrogénatomot jelent, THP tetrahidropiranil-csoportot jelent, ~ jel a hidroxilcsoport a- vagy (3-konfigurációját jelenti. E. J. Corey és mtársai [J. Am. Chem. Soc. 91 5675 (1969)] eljárást ismertettek a (XIX) képletű biciklusos laktondiol közbenső termék előállítására. Később ugyanezt a terméket optikailag aktív formában is leírták. [E. J. Corey és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 92 397 (1970)]. A közleményekben ismertették a szóban forgó közbenső termék racém és optikailag aktív PGE2-vé történő átalakítását is. A (VII) képletű jódlaktorít — melyet ugyancsak Corey és mtársai írtak le az élőbb említett közleményekben — valamely az R4 szubsztituensnek megfelelő SaVahhidriddel vagy sävhälogeniddel, célszerűen benzoésavanhidriddel vagy benzöilkloriddal észterezzük egy dehidratálószer jelenlétében. Dehidfatálószerként előnyösén kénsavat, cinkklöridot vagy foszforilkloridot használunk. Savfialogenid használata esetén savmegkötőszert, előnyösen Valamely tercier amint tartalmazó reakcióelegyben észtérezünk. A kapott (Vili) általános képíetű vegyületeket jódelvonással, a lakton-gyűrűt kímélő reagenssel, így cirikporral, nátriumhidriddel, hidíazin-palládiummal, hidrogénnel, utóbbi esetben Raneynikkel vagy platina-katalizátor jelenlétében (IX) általános képletű vegyületékké alakítjuk. A reakciót előnyösen benzolban Hajtjuk végre tributÜ-ón-hidrid reagenssel, 2,2'-azöbisz(2-méíilpíöpiönitril) iniciátorral. A (IX) általános képletű vegyületeket az —OR4 csoportot kímélő reagenssel, közömbös oldószerben, 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten demetilezzük. Reagensként előnyösen bórtribromidot vagy bórtrikloridot használunk. A kapott (X) általános képletű vegyületek —CH2OH csoportját a laktongyűrű bontása nélkül oxidáljuk. Oxidálószerként dikromát—kénsav elegyet, Jones-féle reagenst, ólomtetraacetátot vagy más hasonló oxidálószert használunk. Előnyösnek találtuk a Collins-reagenst (piridin-krómtrioxid elegy). Ez utóbbi esetben a reakciót 0 C° és 20 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Az így kapott (XI) általános képletű vegyületeket Wittig módszerével alkilezzük. Reagensként megfelelően helyettesített nátrium-dimetü-2-o'xohexilfoszfonátot használunk. A reakció során Sztereospecifikusan transz-enofl-laktoii képződik [L. D. H. 5 Wadsworth és mtársai, J. Org. Chem. 30 680 (1965)]. A kapott (XII) általános képletű vegyületeket speciális keton-redukálószerrel, mely az észter-csoportot, karboxil-csoportot és a kettős kötést nem redukálja, (XIII) általános képletű vegyületekké redukáljuk. Rea-10 gensként előnyösen fém-bórhidrideket; így nátriumtetrahidroborátot, káliumtétrahidroborátot vagy cinktetrahidroborátot, fém-(trialkoxi)-bórhidridéket, így nátrium-trimetpxi-bórhidridet vagy lítiUm^(tri-terc-butöxi)-alumíniumhidridet használunk. A reakció során alfa-15 és béta-izomerek keveréke képződik. Az alfa-izomert szilikagélen végzett kromatográfiával különítjük el a béta-izomertől. A kapott (XIII) általános képletű Vegyületeket ezután dézacilezzük. Reagensként előnyösen Valamely alkálifémkarbonátot, oldószerként előnyösen 20 metanolt használunk, és a reakciót mintegy 25 C° hőmérsékleten hajtjuk végre. A kapott (XIV) általános képletű vegyületeket dihidropiráiinal reagáltatjuk egy közömbös oldószerben, előnyösen diklótmeíánbart. A reakciót savas kondenzálószer, így p-töluolszulfon-25 sav jelenlétében hajtjuk végre. A dihidropirárit feleslegben vesszük, előnyösen az elméleti mennyiség 4—lőszereset használjuk. A reakciót 20—30 C° hőmérsékleten hajtjuk végre. A kapott (XV) általános képletű bisz-(tetrahidropiranü)-étefekét redukáljuk. A laktoftök 30 ezáltal laktolokká alakulnak át. A redukció során ügyelni kell arra, hogy a l3i,14-helyzetű kettős kötés ne redukálódjék. Ezért a redukciót célszerűen frissen készített diizobutil-alumíniumhidriddel végezzük —60 C° és — 70 C° közötti hőmérsékleten. 35 A kapott (XVI) általános képletű vegyületeket Wittig-reakcióval alkilezzük. A reagenst 4-karbOxi-butil-difenil-foszfóniumbromidból magában a reakcióelegyben állítjuk elő egy metilszulfinil-metanid-karbaniont tartalmazó reagenssel, mely utóbbit nátriumhidrid di-40 metilszulfoxidban való oldása útján kapunk. A reagenst előnyösen mintegy 25 C° hőmérsékleten készítjük. A Wittig-félé alkilezéssel a kiindulási vegyületként használt (XVII) általános képletű vegyületekhez jutunk. A találmány szerinti eljárással előállított racém vagy 45 optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek a biológiai szűrővizsgálatok szerint az ismert vegyületeknél nagyobb biológiai hatással rendelkeznek és gyógyítási célokra alkalmazhatók. A vegyületek hatásosságát például a simaizomcsíktestefl [J. R. Wéeks és rtitsai, Jour-50 nal of Applied Physiology, 25 783 (1958), 6] vizsgáltuk, antiszekréciós hatásukat pedig in ViVo Vizsgálatban laboratóriumi állatokon határoztuk meg (1. A. Robert, „Antisecretory Property of Prostaglandins", Prostaglandin Symposium of the Worcester Foundation^ for 55 Experimental Biology, Interscience, 1968, p. 47—54). Az alábbiakban a találmány szerinti eljárást — az oltalmi kör korlátozása nélkül — példákon ismertetjük. A példákban szereplő hőmérsékleteket C°-okban adtuk meg. Az infravörös színképeket Perkin—Elmer 60 model 421 infravörös spektrofotométerén vettük fel. A spektrumokat — amennyiben mást nem említünk — hígítatlan mintával vettük fel. A magmágneses rezonanciaspektrumokat deuterokloroformos oldatban, tetrametilszilán belső standard alkalmazásával Varian A—60 65 spektrofotométer segítségével rögzítettük. A tömeg-3
