166656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 16-alkil- és 16,16-dialkil-prosztaglandin - E2 - származékok előállítására
3 166656 4 rinti eljárás azonban a megfelelő racém vegyületek készítésére is vonatkozik. Mint említettük, a racém vegyületek leírásához az (I) általános képlet és tükörképe szükséges. A leírásban a továbbiakban a találmány szerinti új prosztánsav-származékokkal kapcsolatban használt „racém" kifejezés mindig a megfelelő (I) általános képlet szerinti és e képlet tükörképének megfelelő vegyület kombinációját jelenti. Ha a vegyület megjelölése elől a „racém" kifejezés elmarad, akkor a megnevezéssel mindig az állati szövetekből elkülönített PGE2 abszolút konfigurációjával megegyező (I) általános képletű terméket jelöljük. A PGE2 származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik rendkívül heves biológiai reakciókat váltanak ki, s éppen ezért gyógyászati célokra alkalmazhatók. [L. például Bergström és mtársai közleményét, Pharmacol. Rev. 20 1 (1968)]. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű 16-alkil- és 16,16-dialkil-prosztaglandin-származékok mind rendelkeznek a prosztaglandinszármazékokra jellemző biológiai hatásokkal, így a természetes prosztaglandin-származékokkal megegyező gyógyászati és kísérleti célokra használhatók. Különösen olyan esetekben alkalmazhatók előnyösen, amikor a beteg szervezete a természetes prosztaglandin-származékokra vagy más ismert prosztaglandin-származékokra érzékeny. Az (I) általános képletű vegyületek ugyanis, mint említettük, az ismert prosztaglandin-származékokhoz hasonló, azokkal egyenértékű hatást fejtenek ki, az ismert prosztaglandin-származékoktól való eltérés miatt azonban az előbbiekre érzékeny szervezetek kezelésére is alkalmasak. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű 16-alkil- és 16,16-dialkil-prosztaglandin-származékok szabad sav vagy gyógyászatilag alkalmazható só formájában használhatók a gyógyászatban. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóira példaként a fém-kationokat és kvaterner ammónium-kationokat tartalmazó sókat említhetjük meg, így alkálifém-, például lítium-, nátrium- és káliumsókat, az alkáliföldfém-, például magnézium- és kalciumsókat, továbbá az alumínium-, cink- és vassókat, illetve a tetrametilammónium-, tetraetilammónium-, benziltrimetilammónium- és feniltrietilammónium-sókat. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket különböző formában juttathatjuk a szervezetbe: intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután, perorálisan, intravaginálisan, rektálisan, bukkálisan, szublingválisan vagy helyileg, továbbá nyújtott hatást kifejtő steril implantációk formájában. Intravénás injekció vagy infúzió céljára előnyösen izotóniás steril vizes oldatot alkalmazunk. A vízoldhatóság biztosítására ebben az esetben az (I) általános képletű termékeket vagy gyógyászatilag alkalmazható sóikat használhatjuk fel. A szubkután vagy intramuszkuláris injekció készítésére a savat vagy sót vizes vagy nem vizes közegben oldjuk vagy szuszpendáljuk, majd az elegyet sterilezzük. Orális, szublingvális adagolásra a szokásos gyógyászati hordozóanyagok felhasználásával készített tablettákat, kapszulákat és folyékony preparátumokat, így szirupokat, elixíreket és oldatokat alkalmazhatunk. A rektális és vaginalis bevitel céljára önmagában ismert módon szuppozitóriumokat készíthetünk. A szöveti implantációhoz steril tablettát, szilikongumi kapszulát vagy egyéb olyan anyagot használunk, amely a szóban forgó hatóanyagot tartalmazza, vagy amely a hatóanyaggal impregnálva van. Az (I) általános képletű 16-alkil- vagy 16,16-dialkil-5 -prosztaglandin-származékokat a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy egy (XVII) általános képletű vegyületben, ahol R2 és R 3 hidrogénatomot, metilvagy etilcsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy R2 és R3 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő cso-10 port, R7 hidrogénatomot és THP tetrahidropiranil-csoportot jelent, a 9-helyzetű hidroxil-csoportot oxidáljuk, a kapott, 9-helyzetben oxo-csoportot tartalmazó (XVIII) általános képletű vagyületből, ahol R2, R 3 , R 7 és THP jelentése a fenti, a tetrahidropiranil-csoportot elhidro-15 lizáljuk. A kapott (I') általános képletű vegyületet, ahol R2, R 3 és R 7 jelentése a fenti, adott esetben egy bázissal sóvá alakíthatjuk. A 9-hidroxil-csoportot előnyösen Jones-reagenssel oxidáljuk. A tetrahidropiranil-csoport hidrolízisét pél-20 dául metanol-sósav eleggyel vagy ecetsav-víz-tetrahidrofurán eleggyel végezhetjük. A reakciót célszerűen 40 C° és 50 C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárással valamely sav formában előállított (I) általános képletű vegyületet adott 25 esetben megfelelő mennyiségű szervetlen vagy szerves bázissal semlegesíthetünk, s így sóvá alakíthatunk. A sóképzést számos olyan, önmagában ismert eljárással valósíthatjuk meg, amelyet általában szervetlen sók, így fémsók vagy ammóniumsók, szerves sók, így amin-30 sók vagy kvaterner ammóniumsók előállítására alkalmaznak. A sóképzésre alkalmas bázisokra példát a fentiekben ismertettünk. A sóképzésre használható eljárás függ az előállítandó só oldhatósági jellemzőitől. Szervetlen sók előállításakor például úgy járunk el, hogy 35 egy (I) általános képletű savat a kívánt só sztöchiometrikus mennyiségű kationját és hidroxil-, karbonát- vagy hidrogénkarbonát-aniont tartalmazó vízben oldjuk. így nátriumsó előállítására nátriumhidroxidot, nátriumkarbonátot vagy nátriumhidrogénkarbonátot alkalmazunk. 40 A képződött sót a víz elpárologtatásával vagy közepes polaritású, vízzel elegyedő oldószer, így rövidszénláncú alkanol vagy rövidszénláncú alkanon hozzáadásával különíthetjük el szilárd formában. Kvaterner ammóniumsókat úgy állíthatunk elő, hogy 45 valamely (I) általános képletű termékeket vizes oldatban sztöchiometrikus mennyiségű kvaterner ammóniumhidroxiddal reagáltatunk, majd a vizet elpárologtatjuk. A találmány szerinti eljárás mind optikailag aktív, 50 mind pedig racém (I) általános képletű 16-alkil- és 16,16-dialkil-PGE2-származékok előállítására vonatkozik. Mint említettük, a racém közbenső termékekből racém végtermék állítható elő; így egy (XI) általános képletű racém aldehidet racém Wittig-reagenssel rea-55 gáltatva racém terméket kapunk. A racém terméket kívánság szerint rezolválással optikailag aktív vegyületekké alakíthatjuk át. A rezolválást önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük. így például egy szabad savformájú (I) általános képletű vegyületet ismert eljárás 60 szerint optikailag aktív bázissal, például brucinnal vagy sztrichninnel reagáltatva olyan diasztereomer elegyet kapunk, amelyet a szokásos módszerekkel elkülönítve diasztereomer sók kaphatók. A sót a szokásos módon savval kezelve optikailag aktív (I) általános képletű ve-65 gyületet állíthatunk elő. 2
