166655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás linkomicin-származékok előállítására
7 166655 8 niltio)-metil]-anizol, p-(o-toliltio)-anizol, p-(p-toliltio)-anizol, p-(p-tolilditio)-anizol, p-[(2,2-dimetilpropil)-tiol]-anizol, 3-(butiltio)-fenetol, l,2-dimetoxi-4-(feniltio)-benzol, 2,4-dimetoxi-l-(feniltio)-benzol, benziloxi-(feniltio)-metán, benzil-p-(metiltio)-feniléter, ß-(etiltio)-2-izopropil-4-metil-fenetol, 3-metil-4-(propiltio)-benzil-propiléter, fenil-2-(feniltio)-viniléter, 3-[(m-toliltio)-metil]-3-oxetán-metanol, 3-[(o-toliltio)-metil]-3-oxetán-metanol, 3-[(p-toliltio)-metil]-3-oxetán-metanol, 1--(epoxietil)-4-(feniltio)-benzol. Az egy vagy több hidroxil- vagy szulfhidril-csoportot tartalmazó fenti szulfidokat adott esetben észterezhetjük. Előnyösen az acetát- vagy benzoát tioésztereket állítjuk elő, Ac és Acx fent megadott jelentésének megfelelően azonban tetszés szerinti karboxacil-észtert előállíthatunk. A hidroxil- vagy szulfihidrilcsoport hidrogénatomját helyettesítő Acx csoport megegyezik a 2-, 3-vagy 4-helyzetű oxigénatomon levő Acx csoporttal vagy adott esetben különbözhet attól. A találmány szerinti eljárással kapott (III) általános képletű vegyületekből dezacilezéssel előállított (I) általános képletű vegyületek L-2-pirrolidinkarbonsavval végzett acilezésével olyan (IV) általános képletű vegyületeket készíthetünk, amelyekben Ac L-2-pirrolidinkarbonsav acilcsoportját jelenti. Ha a fenti képletben Alk és R metilcsoportot jelent, az L-2-pirrolidinkarbonsav pedig transz-l-metil-4-propil-L-2-pirrolidinkarbonsav, s a vegyület (S) konfigurációjú, akkor (IV) általános képletű vegyület 7-dezoxi-7(S)-(metiltio)-linkomicin. E vegyület antibakteriális hatása sokszorosa a linkomicinének, éppen ezért — analógjaival együtt — a linkomicinnél megegyező célokra alkalmazható. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyület és L-2-pirrolidinkarbonsavval acilezett származéka szabad bázis, amelyből savaddíciós só állítható elő. A találmány szerinti eljárás mind a bázis, mind a savaddíciós só előállítására vonatkozik. Az addíciós sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázist alkalmas savval körülbelül 7,0-nál kisebb pH-ig, előnyösen pH 2—6-ig savanyítjuk. Az alkalmas savakra az alábbi példákat adjuk meg: sósav, kénsav, foszforsav, tiociánsav, fluorkovasav, hexafluorarzénsav, hexafluorfoszforsav, ecetsav, borostyánkősav, citromsav, tejsav, maleinsav, fumársav, pamoinsav, kólsav, palmitinsav, mukonsav, kámforsav, glutársav, glikolsav, ftálsav, borkősav, laurinsav, sztearinsav, szalicilsav, 3-fenilszalicilsav, 5-fenilszalicilsav, 3-metilglutársav, o-szulfobenzoesav, ciklohexánszulfaminsav, ciklopentánpropionsav, 1,2-ciklohexándikarbonsav, 4-ciklohexándikarbonsav, oktadecilborostyánkősav, oktenilborostyánkősav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, heliantinsav, Reineckeféle dimetilditiokarbaminsav, hexadecilszulfaminsav, oktadecilszulfaminsav, szorbinsav, monoklórecetsav, undecilénsav, 4-hidroxiazobenzol-4-szulfonsav, oktildecilkénsav pikrinsav, benzoesav, fahéjsav stb. A savaddíciós sókat a szabad bázissal megegyező célokra alkalmazhatjuk vagy a bázisok minőségének javítására használhatjuk. E célból például úgy járunk el, hogy a szabad bázist oldhatatlan sóvá — például pikráttá — alakítjuk, a sót tisztítjuk, majd lúggal történő kezeléssel szabad bázissá vagy cserebomlással más sóvá alakítjuk. A tisztítást például oldószeres extrakcióval és mosással, kromatográfiával, frakcionált folyadék-folyadék extrakcióval vagy kristályosítással végezzük. Adott esetben a bázis minőségének javítására vízoldható sót — így hidrokloridot vagy szulfátot — készítünk, majd a só vizes oldatát különböző vízzel nem elegyedő oldószerekkel extraháljuk. Az extrahált savas oldatot lúggal kezelve ismét bázist állíthatunk elő vagy a sót csere-5 bomlással más sóvá alakíthatjuk át. A szabad bázist pufferként vagy antacidként is alkalmazhatjuk. A bázist izocianáttal reagáltatva uretánokat állíthatunk elő, amelyeket poliuretán-gyanták módosítására alkalmazhatunk. A bázis tiociánsavas 10 addíciós sóit formaldehiddel kondenzálva gyantát állíthatunk elő, amelyet a 2 425 320. és 2 606 155. lajstromszámú Amerikai Egyesült Államok-béli szabadalmi le-, írások szerint páclevekben inhibitorként használhatunk. A szabad bázis toxikus savak alkalmas hordozóanyaga-15 ként is felhasználható: így például a fluorkovasavas addíciós só az 1915 334. és 2075 359. lajstromszámú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások szerint molyirtószerként hasznosítható, a hexafluorfoszforsavas addíciós só a 3 122 536. és 3 122 552. 20 lajstromszámú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírások szerint parazitaellenes szerként alkalmazható. A találmány szerinti eljárásra — az oltalmi kör korlátozása nélkül — az alábbiakban példákat ismertetünk. 25 A példákban szereplő arányok, az oldószerarányok kivételével — amennyiben mást nem adunk meg — súlyarányokat jelentenek. Amennyiben mást nem tüntettünk fel, a CGS-mértékrendszert alkalmazzuk. A példákban a (III) általános képletű vegyületek további reakcióit is 30 közöljük. 1. példa 35 7 -dezoxi-7 (S)-(metiltio)-linkomicin-hidroklorid A—1. lépés: Metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(metiltio)-a-tiolinkozamidin (5. reakcióvázlat) 40 5,0 g (1 mólekvivalens) metil-N-acetiI-2,3,4-tri-0--acetil-6(R),7(R)-aziridino-6-dezamino-7-dezoxi-a-tiolinkozamidin, 50 ml metilszulfid és 5,26 g (7 mólekvivalens) jégecet elegyét leforrasztott Pyrex csőben 20 órán keresztül gőzfürdőn melegítjük. Ezután a világoskék reakció-45 elegyből az illékony anyagokat 100 C°-on végzett bepárlással eltávolítjuk, a párlási maradékot metilénkloridban oldjuk és feleslegben vett telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal keverjük. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárít-50 juk, végül az oldószert forgólombikos bepárlóban 40 C°€> on, 7 Hgmm nyomáson végzett bepárlással eltávolítjuk. A kapott 5,92 g súlyú világoskék párlási maradék a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint nem tartalmaz kiindulási anyagot, a lemezen a kiindulási anyagé-55 nál valamivel kisebb Rf -értéknél új nagy folt figyelhető meg. A kromatografálást szilikagél adszorbensen végeztük, futtatószerként 1 : 1 arányú aceton-Skellysolve B oldószert alkalmaztunk. A „Skellysolve B" oldószer technikai minőségű hexán. 60 A szilárd párlási maradékot 1:1:1:2 etanol-vízetilacetát-ciklohexánban ellenáramú megoszlásos extrakcióval tisztítva 1,21 K-értéknél metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(metiltio)-a-tiolinkozamidint kapunk 100%-os hozammal. A terméket etilacetát-65 Skellysolve B oldószerelegyből átkristályosítva a kapott 4
