166654. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-alkoxi-prosztaglandin-származékok előállítására
166654 11 12 ti mennyiség 4—10-szeresének megfelelő mennyiségben alkalmazzuk. A reakció 20—30 C°-on általában 15— 30 perc alatt lejátszódik. A „b" lépésben a (XXVHI) általános képletű laktol előállítására egy (XXVII) általános képletű vegyület laktongyűrűjének oxocsoportját a 13,14-helyzetű etiléncsoport változatlanul hagyása mellett redukáljuk. A redukciót előnyösen diizobutilalumíniumhidriddel, — 60 70 C° hőmérsékleten valósítjuk meg. A „c" lépésben egy (XXVIII) általános képletű vegyületet Wittig-alkilezésnek vetünk alá és így egy (XXIX) általános képletű vegyületet állítunk elő. A Wittigreagenst 4-karboxibutil-trifenilfoszfóniumbromidból készíthetjük egy nátriumhidridnek dimetilszulfoxidban való oldásával előállított reagenssel, amely metilszulfinil-karbaniont tartalmaz (a továbbiakban nátrium-dimetilszulfinilkarbanid). A foszfónium-származék előállítása önmagában ismert módon Hal-(CH2) 4 —COOH általános képletű vegyületből történhet, amely képletben Hal klór- vagy brómatomot jelent, (1. pl. Fieser és' munkatársai, idézett mű, p. 1238—1242.) A (XXVIII) általános képletű laktol kb. 25 C°-on könnyen átalakul (XXIX) általános képletű termékké. Ez a vegyület a PGE2-származékok és PGF 2s( -származékok utolsó közös közbenső terméke. A (XXXI) általános képletű PGE2-származékok előállítására egy (XXIX) általános képletű tetrahidropiranilétert — előnyösen Jones-féle reagenssel — oxidálunk, („d" lépés). Az oxidáció során a vegyület 9-hidroxi-csoportja 9-oxo-csoporttá alakul át. Végül az „e" lépésben a tetrahidropiranilcsoportot hidrolizáljuk s így hidrogénnel helyettesítjük. A hidrolízist például metanol-sósav elegyben vagy ecetsav-víz-tetrahidrofurán elegyben 40—55 C°-on végezzük s így elkerüljük a PGA2-típusú melléktermékek képződését. A (XXXI) általános képletű PGE2-származékokat — amely képletben R2 jelentése megegyezik a fent megadottakkal — (XXVI) általános képletű vegyületekből kiindulva, tehát az alábbi lépésekben állítjuk elő: a) a gyűrű szabad hidroxilcsoportját tetrahidropiranil -oxicsoporttal helyettesítjük; b) a laktongyűrű oxocsoportját redukcióval hidroxilcsoporttá alakítjuk át; c) a vegyületet Wittig-reakcióban Hal—(CH2 ) 4 —COOH általános képletű vegyülettel alkilezzük, amely képletben Hal bróm- vagy klóratomot jelent; d) a 9. helyzetű hidroxilcsoportot oxocsoporttá oxidáljuk; e) a tetrahidropiraniloxicsoportot hidroxilcsoporttá alakítjuk át. A (XXXI) általános képletű vegyületből és tükörképéből álló racém vegyületet a (XXVI) általános képletű vegyületből és tükörképéből álló racém termékből kiindulva a fentiekhez hasonló módon állíthatjuk elő. A PGF2a -származékok előállítására a (XXIX) általános képletű közbenső terméket a „B" reakcióvázlat a—c. lépése szerint állítjuk elő. Végül a (XXIX) általános képletű vegyület tetrahidropiraniloxicsoportját hidrolízissel hidroxilcsoporttá alakítjuk át s így egy (XXXII) általános képletű vegyületet állítunk elő. A hidrolízist például metanol-sósav eleggyel vagy ecetsav-víz-tetrahidrofurán eleggyel végezzük 40—55 C°-on. A (XXXII) általános képletű PGF2o,-származékok — amely képletben R2 jelentése megegyezik a fent megadottakkal — előállítására szolgáló eljárás lényege tehát az, hogy egy (XXVI) általános képletű vegyületet a következő átalakításoknak vetünk alá: a) a gyűrű hidroxilcsoportját tetrahidropiraniloxicsoporttá alakítjuk át; 5 b) a laktongyűrű oxocsoportját hidroxilcsoporttá redukáljuk; c) a vegyületet Wittig-reakcióban Hal—(CH2 ) 4 — —COOH általános képletű vegyülettel alkilezzük, amely képletben Hal bróm- vagy klóratomot jelent; 10 d) a tetrahidropiraniloxicsoportot hidroxilcsoporttá alakítjuk át. A (XXXII) általános képletű vegyületből és tükörképéből álló racém terméket valamely (XXVI) általános képletű Vegyületből és tükörképéből álló racém vegyü-15 létből kiindulva a fentiekhez hasonló módon állíthatjuk elő. A „D" reakcióvázlaton egy újabb eljárást mutatunk be a (XXXIV) és a (XXXV) általános képletű származékok előállítására. Ez utóbbi vegyületeket önmagukban 20 használhatjuk fel vagy észtereket, esetleg sókat állíthatunk elő belőlük. A reakcióvázlaton szereplő (XXXIII) általános képletű vegyület szabad sav vagy alkilészter lehet; a képletben W, R4 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal. 25 A (XXXIII) általános képletű optikailag aktív vegyületek önmagukban ismert vegyületek vagy önmagukban ismert eljárásokkal készíthető termékek. E vegyületek előállítása például a következő módszerekkel történhet: Bergström és munkatársai, Pharmacol. Rev. 20 1 30 (1968); 3 069 322. lajstromszámú USA-szabadalom; 1040 544. lajstromszámú nagy-britanniai szabadalom; Corey és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 92 397 (1970), 92 2586 (1970); 93 1490 (1971). A racém (XXXIII) általános képletű vegyületek szintén ismertek vagy ismert 35 eljárásokkal állíthatók elő. E termékek készítését példáulaz alábbi közlemények ismertetik: Just és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 91 5364 (1969); Corey és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 90 3245 (1968), 91 5675 (1969); Schneider és munkatársai, Chem. Comm. (Nagy-40 Britannia) 304 (1969); Axen és munkatársai, Chem. Commun. (Nagy-Britannia) 602 (1970). A „D" reakcióvázlaton bemutatott f. lépésben a (XXXIII) általános képletű PGE2 és PGF 2oi -származékokat és tükörképüket monoalkilezzük s így a 15-hely-45 zetű hidroxilcsoportot 15-alkiléterré alakítjuk át. A képződött —OR2 csoportban R 2 jelentése megegyezik a korábbiakban megadottakkal. A monoalkilezést a (XXIV) általános képletű vegyület alkilezésére használt módszerekkel valósíthatjuk meg, így e célra 50 1. diazoalkánokat, például diazometánt 2. alkilhalogenideket, például metiljodidot, etilkloridot és ezüstoxidot 3. fémalkoxidokat alkalmazhatunk. A reakciót ugyanolyan körülmények között valósíthatjuk meg, mint ami-55 lyeneket a (XXV) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozólag a fentiekben ismertettünk, a különbség csak az, hogy fokozottan ügyelünk a szennyezések és a melléktermékek keletkezésének elkerülésére. A reakció idejét a különböző körülmények — hőmérséklet, 60 koncentráció, keverés, katalizátor stb. — mellett úgy választjuk meg, hogy vékonyrétegkromatográfiás elemzéssel nyomonkövetjük a 15-éter keletkezését és a keletkező 15-éter mennyiségét a fenti módszerrel összehasonlítjuk a nemkívánatos melléktermékek és szennyezé-65 sek mennyiségével. 6
