166654. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-alkoxi-prosztaglandin-származékok előállítására
13 166654 14 A keresett 15-alkilétereket önmagukban ismert módszerekkel különíthetjük el a reakcióelegyből, a reagálatlan kiindulási anyagtól és a szennyezésektől. Az elkülönítést például szilikagél-kromatográfiával, vékonyréteg-és oszlopkromatográfiával vagy ellenáramú megoszlási kromatográfiával végezhetjük. Ilyen módszereket például Ramwell és Daniels ismertet [„Chromatography of the Prostaglandins" a „Lipid Chromatographic Analysis" c. sorozat 2. kötetében (G. V. Marinetti kiadás, Marcel Dekker Inc. New York 1969)]. A fenti reakcióban a (XXXIII) általános képletű vegyület adott esetben meglevő szabad karboxilcsoportja is észtereződik s így a megfelelő karbonsavészter keletkezik. A (XXXIV) általános képletben R5 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A g. lépésben egy (XXXIV) általános képletű vegyületből — többféle módszerrel — szabad sav-alkilétert állítunk elő. PGF2c(-származékoknál az átalakítást elszappanosítással — például nátrium- vagy káliumhidroxiddal önmagában ismert módszerrel végrehajtott elszappanosítással — valósítjuk meg. Az elszappanosítás lúgos körülményeire érzékeny PGE2 származékok esetén észterek savvá történő átalakítására ismeretes más módszereket alkalmazunk, így előnyösen a későbbiekben ismertetendő enzimatikus hidrolízist. A (XXXIV) általános képletű vegyületek — amely képletben W, R2 és R 5 jelentése megegyezik a fent megadottakkal — előállítására szolgáló eljárás lényege tehát az, hogy egy (XXXIII) általános képletű terméket — amely képletben W és R4 jelentése megegyezik a fent megadottakkal — éterezünk és így az oldallánc hidroxilcsoportját —OR2 általános képletű csoportra cseréljük ki — amely képletben R2 jelentése megegyezik a fent megadottakkal — majd az alkilétert elkülönítjük a reakcióelegyből. A (XXXIV) általános képletű vegyületből és tükörképéből álló racém terméket egy (XXXIII) általános képletű vegyületből és tükörképéből álló racém termékből kiindulva a fentihez hasonló módon állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű PGF2oc-származékok előállíthatók a megfelelő (XXXIV) vagy (XXXV) általános képletű PGE2-származékok karbonil-redukciójával is. A PGE2 -15-metiléter karbonil-redukciója során például a PGF2a -15-metiléter és a PGF 2 ^-15-metiléter keveréke keletkezik, amiből a PGF2a -származék önmagában ismert módszerrel elkülöníthető. A gyűrűben levő karbonilcsoport fenti redukcióját olyan önmagukban ismert módszerekkel valósíthatjuk meg, amelyeket ismert prosztánsav-származékok gyűrűbeli karbonil-csoportjának redukciójára írtak le. Ilyen eljárást például Bergström és munkatársai [Arkiv Kemi 19 563 (1963), ActaChem. Scand. 16 969(1962)],továbbá az 1 097 533. lajstromszámú nagy-britanniai szabadalmi leírások ismertetnek. Az átalakítás megvalósítására általában bármely olyan redukálószer alkalmazható, amely szén-szén kettőskötéssel nem reagál, s amely az észtercsoportot nem redukálja. Ilyen reagensként előnyösen lítium-(tri-terc-butoxi)alumíniumhidridet, fémbórhidrideket, így előnyösen nátrium-, kálium- és cinkbórhidrideket és fém-trialkoxi-bórhidrideket, például nátrium-írimetoxibórhidridet alkalmazunk. Az a- és (3-módosulatú redukciótermékeket az ismert prosztánsav-származákok izomerjeinek szétválasztására leírt módszerekkel különíthetjük el egymástól, például az alábbi közleményekben ismertetett eljárások segítségével; Bergström és munkatársai, Arkiv Kemi 19 563 (1963), Acta Chem. Scand. 16 969 (1962); Granström és munkatársai, J. Biol. Chem. 240 457 (1965); Green és munkatársai, J. Lipid Research 5 117 (1964). Elválasztási módszer-5 ként előnyösen kromatográfiás eljárásokat alkalmazunk, így normál és fordított fázisú megoszlásos kromatográfiát, preparatív vékonyrétegkromatográfiát és ellenáramú megoszlásos eljárásokat. Az „F" reakció vázlaton előnyösen alkalmazható eljá-10 rásokat mutatunk be PGE2 -származékok PGF 2(I -származékokká történő átalakítására. A reakcióvázlaton szereplő (XXXVI)—(XLII) általános képletű vegyületek optikailag aktív termékek. A képletekben R2 és R 4 jelentése megegyezik a korábbiakban megadottakkal; 15 R6 1—8 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy jelentése (A)3 —Si—általános képletű csoport, amely utóbbi képletben A 1—4 szénatomos alkilcsoportot, fenilcsoportot, egy vagy két fluoratommal, klóratommal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot 20 vagy 7—12 szénatomos aralkilcsoportot jelent; R7 hidrogénatomot vagy (A)3 —Si—általános képletű csoportot jelent, amely képlet jelentése megegyezik a fent megadottakkal. A bemutatott optikailag aktív terméket és tükörképét tartalmazó racém vegyületeket ugyanezek-25 kel a lépésekkel állíthatjuk elő. A (XLII) általános képletű PGF2oc -15-alkilétereket (XXXVI) általános képletű PGE 2-15-alkiléterek vagy PGE2 -15-alkiléter-alkilészterek karbonil-redukciójával állítjuk elő. Ámbár a (XXXVI) általános képletű termé-30 kek és a tükörképekkel együtt alkotott racém vegyületek redukálással közvetlenül átalakíthatók a megfelelő (XXXVII) általános képletű vegyületté, a kedvező PGF2ct: PGF2j8 arány biztosítására a redukció megvalósítása előtt előnyös a 11—OH-csoportot szililezéssel 35 (A)3 —Si—O-csoporttá alakítani, amely csoportban A jelentése megegyezik a fent megadottakkal. A csoportban szereplő A helyettesítők jelentése azonos vagy különböző lehet. Az —Si—(A)3 csoportra példaként a trimetilszilil-, dimetilfenilszilil- vagy a metilfenilben-40 zilszililcsoportot említhetjük meg. Az „F" reakcióvázlaton szereplő (XL) és (XLI) általános képletű vegyületek 1. észterek lehetnek: amennyiben a (XXXVI) általános képletű vegyületekben R4 alkilcsoportot jelent; R 6 45 jelentése szintén alkilcsoport lesz; 2. savak lehetnek: ilyen vegyületek a sav-formájú (XXXVI) általános képletű vegyületből szililezés nélkül képződött termékek. E vegyületetekben R6 hidrogénatomot jelent; 50 3. szililezett termékek lehetnek: ez esetben R6 (A)3 —Si—általános képletű csoportot jelent, amely képletben A jelentése megegyezik a fent megadottakkal. Ha egy (XXXVI) általános képletű vegyületet — a találmány előnyös foganatosítás! módja szerint — a re-55 dukció előtt szililezünk, akkor a (XL) és XLI) általános képletű vegyületekben R7 (A) 3 —Si— általános képletű csoportot jelent, amely képletben A jelentése megegyezik a fent megadottakkal; ha a szililezést nem végezzük el, R7 hidrogénatomot jelent. 60 A szililezést önmagában ismert eljárással valósítjuk meg, így a Pierce által ismertetett módszerekkel [Pierce: Sililation of Organic Compounds, Pierce Chemical Co., Rockford, 111., USA, (1968)]. A szililezőszert legalább olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy a 11—OH cso-65 portot (A)3 —Si—O-csoporttá tudjuk átalakítani. Az át-7
