166654. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-alkoxi-prosztaglandin-származékok előállítására
166654 9 10 palládium jelenlétében alkalmazott hidrazin, a Raneynikkel vagy platina jelenlétében használt hidrogén stb. A reakciót előnyösen tributilón-hidriddel, benzol oldószerben, kb. 25 C° hőmérsékleten, 2,2'-azobisz(2-metilproprionitril) iniciátor jelenlétében valósíthatjuk meg. A (XXI) általános képletű vegyületek előállítására a (XX) általános képletű vegyületeket olyan reagenssel demetilezzük, amely az —OR3-csoportot nem támadja meg. E célból egy (XX) általános képletű vegyületet például bórtribromiddal vagy bórtrikloriddal reagáltatunk közömbös oldószerben kb. 0—5 C°-on. A (XXII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XXI) általános képletű vegyületek —CH2OH csoportját a laktongyűrű bontása nélkül —CHO csoporttá oxidáljuk. Az átalakítást például dikromát-kénsav-eleggyel, Jones-féle reagenssel, ólomtetraacetáttal stb. valósíthatjuk meg. Igen előnyös a Collins-féle reagens (piridin-krómtrioxid elegy) alkalmazása kb. 0—10 C°-on. A (XXII) általános képletű vegyületeket dimetil-2--oxoheptilfoszfonát alkalmazásával Wittig-módszerrel alkilezve (XXIII) általános képletű vegyületeket kapunk. A reakcióban sztereospecifikusan transz-enon-lakton keletkezik [1. D. H. Wadsworth és munkatársai, J. Org. Chem. 30 680 (1965)]. A (XXIII) általános képletű vegyületeket redukálva (XXIV) általános képletű vegyületek képződnek. Az átalakulás során az a- és ß-izomerek keverékét kapjuk. A redukciót tetszés szerinti olyan — a keton karbonilcsoportját redukáló — szerrel valósíthatjuk meg, amely nem redukálja az észter- vagy savcsoportokat vagy adott esetben a szén-szén kettőskötést. Ilyen redukálószerekre példaként a fémbórhidrideket, így a nátrium-, kálium-és cinkbórhidridet, a lítium-(tri-terc-butoxi)-alumíniumhidridet, a fém-trialkoxi-bórhidrideket, így a nátrium-trimetoxi-bórhidridet, a lítiumbórhidridet, a diizobutilalumíniumhidridet, amennyiben pedig a szén-szén kettős kötés redukciója is megengedhető, a boránokat, például a bisz-(3-metil-2-butil)-boránt említjük meg. A természetes konfigurációnak megfelelő PG-származékok előállítására a (XXIV) általános képletű vegyületek a-módosulatát szilikagélen végzett kromatografálással különítjük el a ß-izomertol. A (XXV) általános képletű vegyületek előállítására valamely (XXIV) általános képletű vegyület oldalláncát alkilezzük s így a hidroxilcsoportot —OR2 csoportra,, cseréljük ki. Az alkilezést például diazoalkánnal végezhetjük, előnyösen Lewis-sav, így bórtrifluorid-éterát, alumíniumklorid vagy fluorobórsav jelenlétében. Ha például olyan terméket kívánunk előállítani, amelyben R2 metilcsoportot jelent, akkor reagensként diazometánt alkalmazunk. [L. Fieser és munkatársai, „Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. New York, (1967), p. 191]. Az egyéb —OR2 csoportokat szintén a megfelelő diazoalkán felhasználásával állíthatjuk elő: diazoetán és diazobután alkalmazásával például —OC2H 5 és —OC 4 H 9 csoporttal szubsztituált származékokat állíthatunk elő. A reakciót úgy valósíthatjuk meg, hogy a diazoalkán alkalmas közömbös oldószerben — például etiléterben — készített oldatát egy (XXIV) általános képletű vegyülettel elegyítjük. A reakció általában kb. 25 C°-on megy végbe. A reakcióban alkalmazott diazoalkánok a kérdésben jártas szakértő előtt ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel előállítható termékek. [L. pl. Organic Reactions, John Wiley and Sons, In., New York, 8 389—394 (1954)]. Az oldallánc hidroxilcsoportját egy másik módszer szerint úgy alkilezzük, hogy egy (XXIV) általános kép-5 létű vegyületet bórtrifluorid-éterát jelenlétében alkohollal reagáltatunk. Reagensként például metanolt és bórtrifluorid-éterátot alkalmazva metilétert — olyan (XXV) általános képletű vegyületet, amelyben R2 metilcsoportot jelent — állíthatunk elő. A reakciót 25 C°-on való-10 síthatjuk meg, az átalakulás előrehaladását rétegkromatográfiás úton követhetjük. A (XXV) általános képletű vegyületet egy további eljárás szerint úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXIV) általános képletű vegyületet alkilhalogeniddel — például 15 metiljodiddal — reagáltatunk fémoxid vagy fémhidroxid például báriumoxid, ezüstoxid vagy báriumhidroxid jelenlétében. Az átalakítást előnyösen közömbös oldószerben, így benzolban vagy dimetilformamidban valósíthatjuk meg. A reagensek összekeverése után az ele-20 gyet 25—75 C° hőmérsékleten tartjuk. A (XXV) általános képletű vegyület előállítására úgy is eljárhatunk, hogy egy (XXIV) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját meziloxicsoporttá (metánszulfonáttá) vagy toziloxilcsoporttá (toluolszulfonáttá) ala-25 kitjuk, majd az észtert fémalkoxiddal, például kálium terc-butoxiddal reagáltatjuk. A mezilát vagy tozilát előállítására a (XXIV) általános képletű közbenső terméket metánszulfonilkloriddal vagy toluolszulfonikloriddal reagáltatjuk piridin oldószerben. A képződött mezi-30 látót vagy tozilátot piridinben megfelelő mennyiségű kálium- vagy nátriumaikoxiddal elegyítve az átalakulás kb. 25 C°-on könnyen végbemegy. A mellékreakciók elkerülésére a meziláttal ekvivalens mennyiségű alkoxidot alkalmazunk. Ilyen módon például R2 csoportként 1—5 35 szénatomos normál-, szekunder- vagy tercier alkílcsoportokat tartalmazó (XXV) általános képletű termékeket állíthatunk elő. Az eljárás különösen előnyösen alkalmazható tercier alkíléterek előállítására, például R helyén terc-butil- vagy terc-pentil-szubsztituenssel rendel-40 kező származékok készítésére. Egy (XXVI) általános képletű vegyületet úgy állíthatunk elő, hogy egy (XXV) általános képletű terméket alkálifémkarbonáttal, például káliumkarbonáttal tíezacilezünk, Az átalakítást például metanol oldószerben, 45 kb. 25 C°-on valósíthatjuk meg. A (XXVI) általános képletű vegyületeket — amely képletben R2 jelentése megegyezik a fent megadottakkal — (XXIV) általános képletű vegyületek rezolválásával kapott (XLIII) általános képletű termékekből kiin-50 dúlva is elő lehet állítani. A képletben R3 a fent megadott csoportokat jelenti. Az előállítás során először a hidroxilcsoportot —OR2 csoportra cseréltük ki, majd az —OR3 csoportot hidroxilcsoporttá alakítottuk. A (XXVI) általános képletű vegyületek (XXXI) álta-55 lános képletű PGE2 -származékká és (XXXII) általános képletű PGF2c( -származékká történő átalakítását a „B" reakcióvázlaton mutatjuk be. Az „a" lépésben egy (XXVI) általános képletű vegyület gyűrűben levő hidroxilcsoportját tetrahidropiranil-60 oxicsoporttal helyettesítjük s így egy (XXVII) általános képletű tetrahidropiranilétert állítunk elő. E célból egy (XXVI) általános képletű vegyületet közömbös oldószerben, például diklórmetánban, savkatalizátor, így p-toluolszulfonsav jelenlétében dihidropiránnal reagál-65 tatunk. A dihidropiránt feleslegben, előnyösen az elméle-5
