166651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-(4-bifenilil)- tetrahidrofuránok előállítására
3 166651 4 dásgátló hatásuk. Az I általános képletű vegyületek azonban a gyulladásgátló hatású 4-(4-bifenilil)-butanolok, például 4-(2'-fluor-4-bifenilil)-butanol előállítására kiindulási anyagként is felhasználhatók. Abszolút gyulladásgátló hatékonyságuk és toxicitásuk szempontjából például a következő vegyületeket vizsgáltuk: A 2-(2'-fluor-4-bifenilil)-tetrahidrofurán, B 2-(4-bifenüil)-tetrahidrofurán, C 2-(2'-klór-4-bifenilil)-tetrahidrofurán. A vegyületeket patkány hátsó lábának kaolinnal és karrageninnel kiváltott ödémájára gyakorolt antiexszudatív hatásukra vizsgáltuk perorálisan beadva. a) Patkány hátsó lábának kaolinödémája Az ödémát Hillebrecht szerint [Arzneimittel-Forsch. 4, 607 (1954)] 0,05 ml 0,85%-os NaCl-oldattal készült 10%-os kaolinszuszpenzió szubplantáris befecskendezésével váltottuk ki. A mancs vastagságát Doepfner és Cerletti szerint mértük [Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89 (1958)]. 120—150 g súlyú hím FW 49-patkányoknak az ödéma kiváltása előtt 30 perccel gégeszondán keresztül adtuk be a vizsgálandó anyagot. Az ödéma kiváltása után 5 órával a vizsgálandó anyaggal kezelt patkányok átlagolt dagadási értékeit összehasonlítottuk a látszatkezelt kontrollállatokéval. Grafikus extrapoláció útján a különféle adagokkal elért százalékos gátlási értékekből kiszámítottuk azt az adagot, amely a daganatot 35%-kal gyengíti (ED35). b) Patkány hátsó lábának karrageninödémája Az ödéma kiváltására Winter és munkatársai szerint [Proc. Soc. exp. Biol. Med. Ill, 544 (1962)] szubplantárisan befecskendeztünk 0,05 ml 0,85%-os nátriumklorid-oldattal készült 1%-os karragenin oldatot. A vizsgált anyagokat 60 perccel az ödéma kiváltása előtt adtuk be. Az ödémagátló hatás értékelésére az ödéma kiváltása után 3 órával mért értékeket használtuk fel. A kísérlet egyébként azonos volt a kaolinödémánál elmondottakkal. c) Akut toxicitás Az LDS0 értéket hím és nőstény F 49-patkányokon perorális beadással határoztuk meg. A patkányok át-5 lagos súlya 135 g volt. Az anyagokat Tyloseban eldörzsölve alkalmaztuk. Az LD50 -et Litchfield és Wilcoxon szerint [J. Pharmacol, exptl. Therapy 96, 99 (1949)] a különféle adagok után 14 napon belül elhullott állatok százalékos 10 arányából számítottuk ki. d) A terápiás indexet, mint a terápiás hatásszélesség mértékét a perorális beadással patkányra kapott LD50 ből és az antiexszudatív hatás patkányra vonatkozó ér-15 tekéből (ED35 ) képzett hányados adja. Az antiexszudatív hatásra a kaolinödéma-próba és a karrageninödéma-próba középértékét vettük számításba. Az ezekkel a vizsgálatokkal kapott eredményeinket az 1. táblázatban foglaltuk össze. A megnevezett ve-20 gyületek gyulladásgátló hatás szempontjából felülmúlták az ismert fenilbutazont. Minthogy a toxicitás nem nő párhuzamosan a gyulladásgátló hatással, a találmány szerinti vegyületek terápiás indexük tekintetében kétszeresen vagy még na-25 gyobb mértékben felülmúlják a fenilbutazont. Már régebben ismeretesek olyan tetrahidrofuránok, amelyek a 2-helyzetben egy fenilcsoporttal vannak szubsztituálva [Renfrow és munkatársai, J. Org. Chem. 26, 935 (1961) és Pernot és Willemart, Bull. Soc. chim. 30 France 1953, 322]. Őzzel szemben a találmány szerinti eljárással előállítható 2-(4-bifenilil)-tetrahidrofuránok új, eddig ismeretlen vegyületek feltűnően jó gyulladást mérséklő hatással. A következő példák szemléltetik a találmány gya-35 korlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius fokban közöljük. 1. példa 40 2-(2'-Fluor-4-bifenilil)-tetrahidrofurán 6,5 g (0,025 mól) l-(2'-fluor-4-bifenilil)-l,4-butándiolt (op. 87—88°) visszafolyatás közben vízszeparátor alkalmazásával 30 percig 80 ml toluolban oldott 0,5 g 45 toluolszulfonsawal forralunk. Lehűtés után a reakciókeveréket éterrel hígítjuk, egymás után vízzel, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztil-1. táblázat Anyag Kaolinödéma ED,B mg/kg Karrageninödéma EDS5 mg/kg Középérték ED3S mg/kg Akut mg/kg toxicitás, patkány 95 %-os valószínűségű határérték Terápiás index LD5 JED„ S perorálisan Középérték ED3S mg/kg Akut mg/kg toxicitás, patkány 95 %-os valószínűségű határérték Fenilbutazon A* B* C 58 25 33 37 69 16,5 46 50 63,5 20,8 39,5 43,5 864 713 910 >1800 793— 942 536— 948 664—1247 (2) 13,6 34,3 23,0 >41,3 (2) 1800 mg/kg perorális beadása után 2/10 állat elpusztult. * Ezt a két vegyületet minden próbában szezámolajos oldatban vizsgáltuk. 2
