166645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzomorfán-származékok előállítására
9 166645 10 dáspont 133—135 °C. Etanol és víz 1: 1 arányú elegyéből végzett újabb átkristályosítással az olvadáspont 138—139 °C-ra növelhető. [a ]g> = _ ioo,l 0 (metanolban, c = 1). 9. példa 1 g (+ )-2'-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfánt és 350 mg 1,2-epoxi-butánt feloldunk 10 ml metanolban és 6 óráig bombacsőben 100 °C-on melegítjük. Lehűtés után az oldatot 48%-os hidrogénbromiddal megsavanyítjuk, aktív szénnel kezeljük és bepároljuk. A bepárlási maradékhoz háromszor benzolt adunk és a benzolt újra ledesztilláljuk. A víz nagy részétől így megszabadított maradékot 0,1 Hgmm nyomáson és 70 °C-on foszfor-pentoxid, majd kálium-hidroxid felett szárítjuk, Izopropanollal digerálva az anyag kristályos lesz. Izopropanolból átkristályosítva 125 °C olvadáspontú (± )-2'-hidroxi-2-(2-hidroxi-butil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán-hidrobromidot kapunk. 10. példa A 3. példában leírt eljárás szerint 1,85 g ( — )-5-etil-2'-hidroxi-9-metil-6,7-benzomorfánt 0,49 ml 1,2-epoxi-propánnal reagáltatunk. A reakcióterméket hidrobromiddá alakítjuk át. A kapott (— )-5-etil-2'-hidroxi-2-(2-hidroxi-propil)-9-metil-6,7-benzomorfán-hidrobromid olvadáspontja 205—206 °C. Kitermelés 1,4 g. 11. példa 1,85 g (+ )-5-etil-2'-hidroxi-9-metil-6,7-benzomorfánt a 3. példa szerint 0,73 ml 1,2-epoxi-butánnal reagáltatva 2,5 g ( + )-5-etil-2'-hidroxi-2-(2-hidroxi-butil)-9-metil-6,7-benzomorfán-hidrobromidot kapunk. Az anyag 3% kristályvízzel kristályosodik ki. Olvadáspontja izopropanolból való átkristályosítás után sem éles. 12. példa 1,85 g ( — )-5-etil-2'-hidroxi-9-metil-6,7-benzomorfánt 0,73 ml epoxi-butánnal a 3. példában leírt eljárás szerint reagáltatva, de az átkristályosításhoz izopropanol helyett acetont használva 1,0 g (— )-5-etil-2'-hidroxi-2--(2-hidroxi-butil)-9-metil-6,7-benzomorfán-hidrobromidot kapunk. Olvadáspont 158—162 °C. 13. példa 2,31 g ( — )-5-etil-2'-hidroxi-9-metil-6,7-benzomorfánt feloldunk 100 ml etanolban, majd 1,39 g l-bróm-2-hidroxi-propán és 1,0 g nátriumhidrogénkarbonát hozzáadása után 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. Kihűlés után az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot híg sósavban oldjuk, aktív szénnel kezeljük és nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük. Ezt követően az oldatot éterrel extraháljuk, az egyesített éteres kivonatokat szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagót 48%-os vizes hidrogénbromidban oldjuk és az oldatot bepároljuk. A bepárlási maradékot kevés izopropanollal kezelve 2,2 g ( — )-5-etil-2'-hidroxi-2-(2-hidroxi-propil)-9-metil-6,7-benzomorfán-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 202—203 °C. 14. példa 2,17 g ( — )-2'-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfánt 100 ml etanolban oldunk, majd 1,53 g l-bróm-2-metil-2-hidroxi-propán és 1,0 g nátriumhidrogénkarbonát hozzáadása után 8 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. Kihűlés után az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot híg sósavban oldjuk, aktív szénnel kezeljük és nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük. Ezt követően az oldatot éterrel extraháljuk, az egyesített éteres kivonatokat szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot acetonnal kezelve és acetonból átkristályosítva 1,8 g (— )-2'-hidroxi-2-(2--hidroxi-2-metil-propil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfánt kapunk. Olvadáspont: 183—185 °C. 15. példa 7,1 g (— )-2'-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfánt és 2,0 g S-(—)-l,2-epoxi-propánt 53 ml metanolban bombacsőben 6 órán át 100 °C-ra melegítünk. Ezt követően a reakcióoldatot bepároljuk és a visszamaradó anyagot kovasavgélen végzett kromatografálással (eluálószer metanol és kloroform 7 : 3 arányú elegye), valamint diizopropiléterrel kezelve megtisztítjuk a mennyiséget illetőleg csekély szennyeződésektől. Végül szén hozzáadásával metanol és víz 1 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 5,4 g ( — )-2'-hidroxi-2-(S-2-hidroxi-propil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán. Olvadáspont: 156—158 °C, [«.]% = -81,8° (c = 1, metanolban) Elementáranalízis: C17 H 25 N0 2 (275,37) Számított: C: 74,15 H: 9,15 N: 5,09 (0: 11,62) Talált: C: 73,98 H: 9,36 N: 5,17 Vékonyrétegkromatográfia: benzol és dietilamin 20: 1 arányú elegyével 10 cm-es kovasavgél-lemezen végzett ötszöri előhívás után a vegyület még mindig egységes volt. (Rf = 0,55) A 8. példa szerint előállított vegyület ugyanilyen körülmények között két azonos nagyságú foltra oszlott (Rf = 0,45és0,55). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű — melyben Rx hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, R2 metil- vagy etilcsoport, R3 és R 4 azonos vagy különböző és kisszénatomszámú alkilcsoportot jelent — benzomorfán-származékok és ezek fiziológiailag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű benzomorfánt — ahol R3 és R 4 jelentése azonos az I általános képlet megfelelő szubsztituenseinek jelentésével — a) egy III általános képletű epoxiddal — ahol RÍ és R2 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
